32:I[42216,["/_next/static/immutable/chunks/0a6cla3faq1p4.js","/_next/static/immutable/chunks/3zvthh08dta0f.js","/_next/static/immutable/chunks/1451mcpb7qksu.js","/_next/static/immutable/chunks/2wbs8rovare1j.js","/_next/static/immutable/chunks/3fp4j6nfxnltv.js","/_next/static/immutable/chunks/3a8z41-xnnkgm.js","/_next/static/immutable/chunks/1jen65y40balo.js","/_next/static/immutable/chunks/0p3rgmh_w0tad.js","/_next/static/immutable/chunks/3od6p-_eknx26.js","/_next/static/immutable/chunks/2_kdmfq144s9b.js","/_next/static/immutable/chunks/3a9uslpmyop49.js","/_next/static/immutable/chunks/1jlo4leaq8rv_.js","/_next/static/immutable/chunks/2_tbddy0vabnq.js","/_next/static/immutable/chunks/38_xgg55jfvhy.js","/_next/static/immutable/chunks/1zh_635ooe-kk.js","/_next/static/immutable/chunks/3gnu7g2ipf7uf.js","/_next/static/immutable/chunks/3430s40haidp6.js","/_next/static/immutable/chunks/1tt4zww0qo-4a.js","/_next/static/immutable/chunks/1cvkopqbv9b38.js","/_next/static/immutable/chunks/22yzvwsee9331.js","/_next/static/immutable/chunks/0iao5a4k34r3f.js","/_next/static/immutable/chunks/3jnk9p-ibf0wk.js","/_next/static/immutable/chunks/41a4_6ehzo7_e.js","/_next/static/immutable/chunks/1aeaxcu5pex2u.js","/_next/static/immutable/chunks/09z4z5o6ojxl2.js"],"PrintArticleButton"] 33:T5919, ![Gemini\_Generated\_Image\_3deujf3deujf3deu.jpg](https://lesvxodrperkwzhmsdyp.supabase.co/storage/v1/object/public/article-images/600f6fab-460c-4e27-856f-12b0166ae537/f352a51f-7aee-48c6-ba2a-7c4636fafb7e.jpg) ## 1. Definition & Grundlagen ### 1.1 Definition & Klassifikation Die AL-Amyloidose (Leichtketten-Amyloidose) ist eine systemische Plasmazellerkrankung und die häufigste Form der systemischen Amyloidosen. Sie ist charakterisiert durch die klonale Produktion fehlgefalteter Immunglobulin-Leichtketten (meist vom Lambda-Typ, seltener Kappa), die sich als unlösliche Amyloid-Fibrillen im Extrazellularraum verschiedener Organe ablagern. Diese Ablagerungen führen zu einer progressiven Zerstörung der Organarchitektur und -funktion (Organ-Toxizität). Klassifiziert wird die Erkrankung nach der zugrundeliegenden Hämatologie (meist MGUS oder Myelom-assoziiert) und dem Ausmaß der Organbeteiligung (systemisch vs. lokalisiert). Die Prognoseeinschätzung erfolgt primär über kardiale Staging-Systeme: Mayo-Staging I–IV (2012; NT-proBNP, Troponin, dFLC) sowie das neue AL International Staging System (AL-ISS, 2025), das bei Stadium IIIB den globalen longitudinalen Strain (LS < -12 %) einbezieht, um ultra-hochrisikoreiches Stadium IIIC zu definieren (medianes OS 4-6 Monate; validiert in >2500 Patienten) [AL-ISS, JCO 2025](https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO-25-02558). Details in der [Onkopedia-Leitlinie, Juli 2025](https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/amyloidose-leichtketten-al-amyloidose/@@guideline/html/index.html) und IMWG 2024. ### 1.2 Epidemiologie Die Inzidenz liegt bei ca. 10–12 Fällen pro Million Einwohner pro Jahr. Das mediane Erkrankungsalter liegt zwischen 63 und 65 Jahren; Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen. Obwohl selten, ist sie eine wichtige Differenzialdiagnose bei unklarer Herzinsuffizienz oder Proteinurie, wie im [NEJM Review 2024](https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra2304088) betont wird. ### 1.3 Ätiologie & Pathophysiologie Ursache ist ein meist kleiner, indolenter Plasmazellklon im Knochenmark (oft < 10 % Plasmazellen). Diese Zellen produzieren instabile monoklonale Leichtketten. Durch proteolytische Spaltung und Fehlfaltung aggregieren diese zu β-Faltblatt-reichen Fibrillen. Neben der mechanischen Verdrängung durch Ablagerungen (Amyloid) besitzen die zirkulierenden Leichtketten-Vorstufen (insbesondere bei kardialer Beteiligung) eine direkte Zytotoxizität, die Organfunktionsstörungen noch vor massiver Ablagerung auslösen kann. *** ## 2. Diagnostik ### 2.1 Klinisches Bild & Anamnese Das klinische Bild ist extrem variabel ("Das große Chamäleon"), was oft zu Diagnoseverzögerungen führt. * **Allgemeinsymptome:** Müdigkeit, Gewichtsverlust (sehr häufig). * **Kardial (ca. 70 %):** Restriktive Kardiomyopathie, progrediente Rechtsherzinsuffizienz, Synkopen (durch Arrhythmien oder autonome Dysfunktion). * **Renal (ca. 50-70 %):** Asymptomatische Proteinurie bis hin zum nephrotischen Syndrom mit massiven Ödemen. * **Neurologisch:** Periphere sensorische Polyneuropathie (schmerzhaft, distal-symmetrisch), autonome Neuropathie (Orthostase, Gastroparese). * **Weichteile/Andere:** Makroglossie (Zungenvergrößerung, pathognomonisch aber nur in ca. 15 % der Fälle), periorbitale Hauteinblutungen ("Waschbärenaugen" nach Valsalva-Manövern), Karpaltunnelsyndrom (oft beidseits). * **Red Flags:** Kombination aus Herzinsuffizienz (HFpEF) + Proteinurie + Karpaltunnelsyndrom oder Hypotonie. ### 2.2 Körperliche Untersuchung * **Inspektion:** Zungenränder (Zahneindrücke?), periorbitale Purpura, Ödeme (Beine, Anasarka), Dystrophie der Nägel. * **Auskultation:** Zeichen der Rechtsherzinsuffizienz (Halsvenenstauung, Hepatomegalie), oft leise Herztöne, meist *keine* signifikanten Vitien-Geräusche. * **Neurologie:** Pallhypästhesie, Orthostase-Test (Schellong). ### 2.3 Diagnostischer Algorithmus / Stufendiagnostik ### 2.3 Diagnostischer Algorithmus / Stufendiagnostik ```mermaid graph TD Node1["Klinischer Verdacht: HFpEF, Proteinurie, Neuropathie"] --> Node2["Screening auf Monoklonalität: FLC-Ratio, iFix"] Node2 --> Decision1{"Monoklonalität vorhanden?"} Decision1 -- "Ja" --> Node3["Gewebebiopsie: Kongorot-Färbung"] Decision1 -- "Nein" --> Node4["Fokus auf ATTR oder AA-Amyloidose"] Node3 --> Decision2{"Amyloid positiv?"} Decision2 -- "Nein" --> Node5["Ggf. Re-Biopsie anderes Organ oder Ausschluss"] Decision2 -- "Ja" --> Node6["Typisierung: Massenspektrometrie / IHC"] Node6 --> Decision3{"Typ?"} Decision3 -- "AL" --> Node7["Staging: NT-proBNP, Trop, dFLC"] Decision3 -- "ATTR" --> Node8["TTR-Diagnostik: Szintigraphie, Genetik"] Decision3 -- "AA" --> Node9["Suche nach chronischer Inflammation"] Node7 --> Node10["Therapiebeginn: z.B. Dara-VCd"] ``` **Schritt 1: Screening auf Monoklonalität** * Ziel: Nachweis der Leichtketten-Produktion. * **Basis-Labor:** Serum-Elektrophorese + Immunfixation (IFE) im Serum, Bestimmung der freien Leichtketten (FLC) im Serum (Kappa/Lambda-Ratio), IFE im 24h-Sammelurin. * *Hinweis:* Die Kombination dieser Tests hat eine Sensitivität von > 99 %. Eine reine Elektrophorese reicht **nicht** aus. **Schritt 2: Gewebesicherung und Subtypisierung** * **Amyloid-Nachweis:** Kongorot-Färbung (grüne Doppelbrechung im polarisierten Licht) in einer Biopsie (zuerst Bauchfett oder Speicheldrüse). * **Subtypisierung (Zwingend):** Unterscheidung von AL- vs. ATTR-Amyloidose mittels **Massenspektrometrie** (Goldstandard) oder Immunhistochemie. **Schritt 3: Staging und Organdiagnostik** * **Staging:** Knochenmarkpunktion (Plasmazellinfiltrat, FISH-Diagnostik insb. t(11;14)). * **Kardiales Staging:** Echokardiographie, ggf. CMR, Laborwerte (NT-proBNP, Troponin). ### 2.4 Laborparameter * **Hämatologie:** Bestimmung der Differenz der freien Leichtketten (dFLC = involvierte minus nicht-involvierte Leichtkette). Ein dFLC > 50 mg/l gilt oft als messbare Erkrankung. * **Kardiale Biomarker (Essenziell für Prognose/Mayo- und AL-ISS-Staging):** * NT-proBNP (> 1.800 ng/L), * hs-Troponin T (> 50 ng/L) oder Troponin I (> 0,1 ng/mL). * dFLC (> 50 mg/L). * Diese drei Faktoren definieren die Stadien I–IV des Mayo-Systems 2012. Das AL-ISS (2025) erweitert IIIB um globalen longitudinalen Strain (LS < -12 %) für Stadium IIIC (OS <6 Monate) [AL-ISS, JCO 2025](https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO-25-02558). * **Kardiale Biomarker (Essenziell für Prognose/Mayo- und AL-ISS-Staging):** * NT-proBNP (> 1.800 ng/L), * hs-Troponin T (> 50 ng/L) oder Troponin I (> 0,1 ng/mL). * dFLC (> 50 mg/L). * **Renal:** 24h-Sammelurin (Gesamteiweiß, Albuminurie), eGFR. * **Leber:** Alkalische Phosphatase (oft isoliert erhöht bei hepatischer Infiltration). ### 2.5 Bildgebende Verfahren * **Echokardiographie (Verfahren der 1. Wahl):** Konzentrische Verdickung des linksventrikulären Septums (> 12 mm) ohne Hypertonie-Anamnese. "Granular Sparkling" (körniges Myokard). Diastolische Dysfunktion. *Strain-Imaging:* "Apical Sparing" (reduzierter Längs-Strain an der Basis, erhalten an der Spitze) ist hochspezifisch. * **Kardiales MRT (CMR):** Diffuses Late Gadolinium Enhancement (LGE), oft subendokardial (nicht den Koronararterien folgend). Erhöhtes natives T1-Mapping und ECV (Extrazelluläres Volumen). * **Knochenszintigraphie:** Zum *Ausschluss* einer ATTR-Amyloidose (bei AL meist negativ/geringe Speicherung, Perugini Grad 0-1). * **Knochenszintigraphie:** Zum *Ausschluss* einer ATTR-Amyloidose (bei AL meist negativ/geringe Speicherung, Perugini Grad 0-1). *** * **Renal:** 24h-Sammelurin (Gesamteiweiß, Albuminurie), eGFR. ## 3. Therapie ### 3.1 Therapeutischer Algorithmus Das Ziel ist die schnellstmögliche und tiefe Reduktion der toxischen Leichtketten (Hämatologisches Ansprechen), um die Organfunktion zu erholen. * **Standard (Transplant-ineligible):** Daratumumab + VCd (Bortezomib, Cyclophosphamid, Dexamethason). Goldstandard gemäß finaler [ANDROMEDA-Analyse (ASH 2024)](https://ashpublications.org/blood/article/144/Supplement%201/891/530717) (OS-Vorteil HR 0.62, MOD-PFS-Signifikanz) und [FDA-Zulassung 2025](https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-traditional-approval-daratumumab-and-hyaluronidase-fihj-newly-diagnosed-light-chain). * **Intensiv (Transplant-eligible):** Hochdosis-Melphalan mit autologer Stammzelltransplantation (ASCT). Nur für sehr fitte Patienten (ca. 10-20 %) mit geringer kardialer Beteiligung (Mayo Stadium I/II). * **Supportiv:** Management der Herz-/Niereninsuffizienz. ### 3.2 Medikamentöse Therapie (Detailliert) Die Therapie orientiert sich an der [Onkopedia Leitlinie](https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/amyloidose-leichtketten-al-amyloidose/@@guideline/html/index.html) und den [EHA-ISA Guidelines](https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/13506129.2022.2093635). #### 3.2.1 Erstlinientherapie: "Dara-VCd" (Standardprotokoll) | Wirkstoff | Dosierung | Frequenz & Zyklus (28 Tage = 1 Zyklus) | Darreichung | Anmerkungen | | ------------------- | --------------------- | ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | ---------------------- | ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | | **Daratumumab** | 1.800 mg (fix) s.c. | **Zyklen 1-2:** Wöchentlich (Tag 1, 8, 15, 22)**Zyklen 3-6:** Alle 2 Wochen (Tag 1, 15)**Ab Zyklus 7:** Alle 4 Wochen (Tag 1) | s.c. (Darzalex Faspro) | Dauertherapie bis Progress (bis 24 Zyklen). Warnung: Kardiotoxizität bei Mayo IIIB/IV. | | **Bortezomib** | 1,3 mg/m² | Wöchentlich (Tag 1, 8, 15, 22) | s.c. | Bei Neuropathie oder Frailty: Reduktion auf 1,0 mg/m² oder Wechsel auf Tag 1, 8, 15. | | **Cyclophosphamid** | 300 mg/m² (max 500mg) | Wöchentlich (Tag 1, 8, 15, 22) | p.o. oder i.v. | Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erforderlich. | | **Dexamethason** | 20 - 40 mg | Wöchentlich (Tag 1, 8, 15, 22) | p.o. oder i.v. | **Wichtig:** Bei schwerer Herzinsuffizienz (NYHA III/IV) oder Fluid Overload Dosisreduktion auf **10-20 mg** oder Absetzen, um Dekompensation zu vermeiden. | | Wirkstoff | Dosierung | Frequenz & Zyklus (28 Tage = 1 Zyklus) | Darreichung | Anmerkungen | | ------------------- | --------------------- | ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | -------------- | ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | | **Daratumumab** | 1.800 mg (fix) | **Zyklen 1-2:** Wöchentlich (Tag 1, 8, 15, 22)**Zyklen 3-6:** Alle 2 Wochen (Tag 1, 15)**Ab Zyklus 7:** Alle 4 Wochen (Tag 1) | s.c. | Gabe meist als Co-Formulierung mit Hyaluronidase. Dauertherapie bis Progress (max. 24 Zyklen oft diskutiert). | | **Bortezomib** | 1,3 mg/m² | Wöchentlich (Tag 1, 8, 15, 22) | s.c. | Bei Neuropathie oder Frailty: Reduktion auf 1,0 mg/m² oder Wechsel auf Tag 1, 8, 15. | | **Cyclophosphamid** | 300 mg/m² (max 500mg) | Wöchentlich (Tag 1, 8, 15, 22) | p.o. oder i.v. | Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erforderlich. | | **Dexamethason** | 20 - 40 mg | Wöchentlich (Tag 1, 8, 15, 22) | p.o. oder i.v. | **Wichtig:** Bei schwerer Herzinsuffizienz (NYHA III/IV) oder Fluid Overload Dosisreduktion auf **10-20 mg** oder Absetzen, um Dekompensation zu vermeiden. | * **Begleitmedikation:** * **Aciclovir:** 400 mg 1-0-1 p.o. (Zoster-Prophylaxe unter Bortezomib/Dara obligat). * **Cotrimoxazol:** 960 mg 1x wöchentlich oder 3x/Woche (PJP-Prophylaxe, v.a. bei hohen Steroiddosen). * **Prämedikation (Dara):** Paracetamol 1000 mg + Antihistaminikum (z.B. Dimetinden) vor Injektion. #### 3.2.2 Zweitlinientherapie (Relaps / Refraktär) Die Wahl hängt von der Vortherapie ab. * **Pomalidomid + Dexamethason:** Pomalidomid 2-4 mg p.o. (Tag 1-21, 28d Zyklus). * **Venetoclax:** Bei t(11;14). Dosierung einschleichend bis 400-800 mg p.o. täglich. * **Belantamab Mafodotin:** In Studien/off-label. * **Neu (Onkopedia 2025):** Bei Dara-Refraktärität ohne t(11;14): Bispezifische Antikörper (z. B. Teclistamab) oder CAR-T (anti-BCMA, z. B. HBI0101: hohe Responses) in Zentren prüfen (Infektions-/Mortalitätsrisiko hoch) [Onkopedia Juli 2025](https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/amyloidose-leichtketten-al-amyloidose/@@guideline/html/index.html); [CAR-T JCO 2025](https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.24-02252). #### 3.2.3 Management bei schwerer kardialer Amyloidose (Mayo Stadium IIIb) Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz (NT-proBNP > 8500 ng/L) sind extrem empfindlich gegenüber Therapietoxizität. * **Modifiziertes Schema:** Start oft ohne Cyclophosphamid ("Dara-Vd") oder niedrig dosiert. * **Bortezomib:** Vorsicht, kann Herzinsuffizienz verschlechtern (selten) oder Hypotension verursachen. * **Stationäre Einleitung:** Dringend empfohlen zur Rhythmusüberwachung. #### 3.2.4 Supportive Therapie & Symptomkontrolle * **Herzinsuffizienz:** * *Diuretika:* Torasemid (bessere Bioverfügbarkeit bei Darmödemen) 10-20 mg p.o. 1-0-0, titriert nach Gewicht. Ziel: "Trockengewicht". * supportive SGLT2-Inhibitoren [Steinhardt et al., J Clin Med 2024](https://www.mdpi.com/2077-0383/13/1/283). * *Kontraindiziert/Vorsicht:* Beta-Blocker, ACE-Hemmer/AT1-Blocker, Digitalis [DGK Konsensus 2023](https://leitlinien.dgk.org/2023/versorgung-von-patienten-mit-kardialer-amyloidose/). * **Orthostase (Autonome Neuropathie):** * *Midodrin:* 2,5 mg p.o. (Steigerung bis 10 mg 1-1-1), letzte Dosis nicht < 4h vor dem Schlafen (Supine Hypertension). * *Kompressionsstrümpfe.* *** ## 4. Management & Verlaufskontrolle * **Ambulant:** Patienten im Mayo Stadium I/II, hämodynamisch stabil, gute Compliance. * **Stationär:** * Therapieeinleitung bei Mayo Stadium IIIa/IIIb (hohes Risiko für plötzlichen Herztod/Arrhythmien). * Manifeste kardiale Dekompensation (Lungenödem, Anasarka). * Synkopen unklarer Genese. * Schwere Niereninsuffizienz zur Flüssigkeitsbilanzierung. * **Intensivstation:** Kardiogener Schock, lebensbedrohliche Arrhythmien (z.B. VT, höhergradiger AV-Block), Notwendigkeit von Katecholaminen. ### 4.2 Monitoring & Verlaufsparameter Das hämatologische Ansprechen geht dem organischen Ansprechen oft um Monate voraus. * **Jeden Zyklus (vor neuer Gabe):** * dFLC (Differenz der freien Leichtketten): Ziel ist dFLC < 10 mg/L (VGPR/CR). * NT-proBNP & Troponin (Cave: Niereninsuffizienz und Vorhofflimmern beeinflussen Werte). * Kreatinin, Albumin im Spontanurin. * **Alle 3-6 Monate:** * 24h-Sammelurin (Proteinurie-Verlauf). * Echokardiographie (Strukturparameter ändern sich nur sehr langsam). ### 4.3 Entlasskriterien & Nachsorge * **Entlassung:** Hämodynamisch stabil, rückläufige Ödeme, Verträglichkeit der ersten Therapiezyklen gesichert, orale Diuretika eingestellt. * **Nachsorge:** Engmaschige Anbindung an spezialisiertes Amyloidose-Zentrum (Interdisziplinäres Netzwerk gemäß [DGK/DGHO](https://leitlinien.dgk.org/2023/versorgung-von-patienten-mit-kardialer-amyloidose/)). *** ## 5. Prognose & Komplikationen ### 5.1 Typischer Verlauf & Prognose Die Prognose wird fast ausschließlich durch die Schwere der Herzbeteiligung bestimmt. * **Ohne Therapie:** Medianes Überleben < 6-12 Monate bei schwerer Herzbeteiligung. * **Mit modernen Therapien (Dara-VCd):** * Patienten, die ein tiefes hämatologisches Ansprechen (CR/VGPR) erreichen, haben eine exzellente Langzeitprognose (5-Jahres-Überleben > 70-80 %). * Mayo IIIB/IIIC (AL-ISS): Frühmortalität 30-40 % [AL-ISS, JCO 2025](https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO-25-02558). ### 5.2 Häufige Komplikationen * **Plötzlicher Herztod:** Häufigste Todesursache (elektromechanische Dissoziation, PEA), oft unabhängig von LVEF. * **Nierenversagen:** Dialysepflichtigkeit bei ca. 10-20 % der Patienten. * **Therapie-Toxizität:** Infektanfälligkeit (insb. Pneumonien unter Daratumumab/Steroiden), Polyneuropathie (Bortezomib). 34:T5919, ![Gemini\_Generated\_Image\_3deujf3deujf3deu.jpg](https://lesvxodrperkwzhmsdyp.supabase.co/storage/v1/object/public/article-images/600f6fab-460c-4e27-856f-12b0166ae537/f352a51f-7aee-48c6-ba2a-7c4636fafb7e.jpg) ## 1. Definition & Grundlagen ### 1.1 Definition & Klassifikation Die AL-Amyloidose (Leichtketten-Amyloidose) ist eine systemische Plasmazellerkrankung und die häufigste Form der systemischen Amyloidosen. Sie ist charakterisiert durch die klonale Produktion fehlgefalteter Immunglobulin-Leichtketten (meist vom Lambda-Typ, seltener Kappa), die sich als unlösliche Amyloid-Fibrillen im Extrazellularraum verschiedener Organe ablagern. Diese Ablagerungen führen zu einer progressiven Zerstörung der Organarchitektur und -funktion (Organ-Toxizität). Klassifiziert wird die Erkrankung nach der zugrundeliegenden Hämatologie (meist MGUS oder Myelom-assoziiert) und dem Ausmaß der Organbeteiligung (systemisch vs. lokalisiert). Die Prognoseeinschätzung erfolgt primär über kardiale Staging-Systeme: Mayo-Staging I–IV (2012; NT-proBNP, Troponin, dFLC) sowie das neue AL International Staging System (AL-ISS, 2025), das bei Stadium IIIB den globalen longitudinalen Strain (LS < -12 %) einbezieht, um ultra-hochrisikoreiches Stadium IIIC zu definieren (medianes OS 4-6 Monate; validiert in >2500 Patienten) [AL-ISS, JCO 2025](https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO-25-02558). Details in der [Onkopedia-Leitlinie, Juli 2025](https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/amyloidose-leichtketten-al-amyloidose/@@guideline/html/index.html) und IMWG 2024. ### 1.2 Epidemiologie Die Inzidenz liegt bei ca. 10–12 Fällen pro Million Einwohner pro Jahr. Das mediane Erkrankungsalter liegt zwischen 63 und 65 Jahren; Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen. Obwohl selten, ist sie eine wichtige Differenzialdiagnose bei unklarer Herzinsuffizienz oder Proteinurie, wie im [NEJM Review 2024](https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra2304088) betont wird. ### 1.3 Ätiologie & Pathophysiologie Ursache ist ein meist kleiner, indolenter Plasmazellklon im Knochenmark (oft < 10 % Plasmazellen). Diese Zellen produzieren instabile monoklonale Leichtketten. Durch proteolytische Spaltung und Fehlfaltung aggregieren diese zu β-Faltblatt-reichen Fibrillen. Neben der mechanischen Verdrängung durch Ablagerungen (Amyloid) besitzen die zirkulierenden Leichtketten-Vorstufen (insbesondere bei kardialer Beteiligung) eine direkte Zytotoxizität, die Organfunktionsstörungen noch vor massiver Ablagerung auslösen kann. *** ## 2. Diagnostik ### 2.1 Klinisches Bild & Anamnese Das klinische Bild ist extrem variabel ("Das große Chamäleon"), was oft zu Diagnoseverzögerungen führt. * **Allgemeinsymptome:** Müdigkeit, Gewichtsverlust (sehr häufig). * **Kardial (ca. 70 %):** Restriktive Kardiomyopathie, progrediente Rechtsherzinsuffizienz, Synkopen (durch Arrhythmien oder autonome Dysfunktion). * **Renal (ca. 50-70 %):** Asymptomatische Proteinurie bis hin zum nephrotischen Syndrom mit massiven Ödemen. * **Neurologisch:** Periphere sensorische Polyneuropathie (schmerzhaft, distal-symmetrisch), autonome Neuropathie (Orthostase, Gastroparese). * **Weichteile/Andere:** Makroglossie (Zungenvergrößerung, pathognomonisch aber nur in ca. 15 % der Fälle), periorbitale Hauteinblutungen ("Waschbärenaugen" nach Valsalva-Manövern), Karpaltunnelsyndrom (oft beidseits). * **Red Flags:** Kombination aus Herzinsuffizienz (HFpEF) + Proteinurie + Karpaltunnelsyndrom oder Hypotonie. ### 2.2 Körperliche Untersuchung * **Inspektion:** Zungenränder (Zahneindrücke?), periorbitale Purpura, Ödeme (Beine, Anasarka), Dystrophie der Nägel. * **Auskultation:** Zeichen der Rechtsherzinsuffizienz (Halsvenenstauung, Hepatomegalie), oft leise Herztöne, meist *keine* signifikanten Vitien-Geräusche. * **Neurologie:** Pallhypästhesie, Orthostase-Test (Schellong). ### 2.3 Diagnostischer Algorithmus / Stufendiagnostik ### 2.3 Diagnostischer Algorithmus / Stufendiagnostik ```mermaid graph TD Node1["Klinischer Verdacht: HFpEF, Proteinurie, Neuropathie"] --> Node2["Screening auf Monoklonalität: FLC-Ratio, iFix"] Node2 --> Decision1{"Monoklonalität vorhanden?"} Decision1 -- "Ja" --> Node3["Gewebebiopsie: Kongorot-Färbung"] Decision1 -- "Nein" --> Node4["Fokus auf ATTR oder AA-Amyloidose"] Node3 --> Decision2{"Amyloid positiv?"} Decision2 -- "Nein" --> Node5["Ggf. Re-Biopsie anderes Organ oder Ausschluss"] Decision2 -- "Ja" --> Node6["Typisierung: Massenspektrometrie / IHC"] Node6 --> Decision3{"Typ?"} Decision3 -- "AL" --> Node7["Staging: NT-proBNP, Trop, dFLC"] Decision3 -- "ATTR" --> Node8["TTR-Diagnostik: Szintigraphie, Genetik"] Decision3 -- "AA" --> Node9["Suche nach chronischer Inflammation"] Node7 --> Node10["Therapiebeginn: z.B. Dara-VCd"] ``` **Schritt 1: Screening auf Monoklonalität** * Ziel: Nachweis der Leichtketten-Produktion. * **Basis-Labor:** Serum-Elektrophorese + Immunfixation (IFE) im Serum, Bestimmung der freien Leichtketten (FLC) im Serum (Kappa/Lambda-Ratio), IFE im 24h-Sammelurin. * *Hinweis:* Die Kombination dieser Tests hat eine Sensitivität von > 99 %. Eine reine Elektrophorese reicht **nicht** aus. **Schritt 2: Gewebesicherung und Subtypisierung** * **Amyloid-Nachweis:** Kongorot-Färbung (grüne Doppelbrechung im polarisierten Licht) in einer Biopsie (zuerst Bauchfett oder Speicheldrüse). * **Subtypisierung (Zwingend):** Unterscheidung von AL- vs. ATTR-Amyloidose mittels **Massenspektrometrie** (Goldstandard) oder Immunhistochemie. **Schritt 3: Staging und Organdiagnostik** * **Staging:** Knochenmarkpunktion (Plasmazellinfiltrat, FISH-Diagnostik insb. t(11;14)). * **Kardiales Staging:** Echokardiographie, ggf. CMR, Laborwerte (NT-proBNP, Troponin). ### 2.4 Laborparameter * **Hämatologie:** Bestimmung der Differenz der freien Leichtketten (dFLC = involvierte minus nicht-involvierte Leichtkette). Ein dFLC > 50 mg/l gilt oft als messbare Erkrankung. * **Kardiale Biomarker (Essenziell für Prognose/Mayo- und AL-ISS-Staging):** * NT-proBNP (> 1.800 ng/L), * hs-Troponin T (> 50 ng/L) oder Troponin I (> 0,1 ng/mL). * dFLC (> 50 mg/L). * Diese drei Faktoren definieren die Stadien I–IV des Mayo-Systems 2012. Das AL-ISS (2025) erweitert IIIB um globalen longitudinalen Strain (LS < -12 %) für Stadium IIIC (OS <6 Monate) [AL-ISS, JCO 2025](https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO-25-02558). * **Kardiale Biomarker (Essenziell für Prognose/Mayo- und AL-ISS-Staging):** * NT-proBNP (> 1.800 ng/L), * hs-Troponin T (> 50 ng/L) oder Troponin I (> 0,1 ng/mL). * dFLC (> 50 mg/L). * **Renal:** 24h-Sammelurin (Gesamteiweiß, Albuminurie), eGFR. * **Leber:** Alkalische Phosphatase (oft isoliert erhöht bei hepatischer Infiltration). ### 2.5 Bildgebende Verfahren * **Echokardiographie (Verfahren der 1. Wahl):** Konzentrische Verdickung des linksventrikulären Septums (> 12 mm) ohne Hypertonie-Anamnese. "Granular Sparkling" (körniges Myokard). Diastolische Dysfunktion. *Strain-Imaging:* "Apical Sparing" (reduzierter Längs-Strain an der Basis, erhalten an der Spitze) ist hochspezifisch. * **Kardiales MRT (CMR):** Diffuses Late Gadolinium Enhancement (LGE), oft subendokardial (nicht den Koronararterien folgend). Erhöhtes natives T1-Mapping und ECV (Extrazelluläres Volumen). * **Knochenszintigraphie:** Zum *Ausschluss* einer ATTR-Amyloidose (bei AL meist negativ/geringe Speicherung, Perugini Grad 0-1). * **Knochenszintigraphie:** Zum *Ausschluss* einer ATTR-Amyloidose (bei AL meist negativ/geringe Speicherung, Perugini Grad 0-1). *** * **Renal:** 24h-Sammelurin (Gesamteiweiß, Albuminurie), eGFR. ## 3. Therapie ### 3.1 Therapeutischer Algorithmus Das Ziel ist die schnellstmögliche und tiefe Reduktion der toxischen Leichtketten (Hämatologisches Ansprechen), um die Organfunktion zu erholen. * **Standard (Transplant-ineligible):** Daratumumab + VCd (Bortezomib, Cyclophosphamid, Dexamethason). Goldstandard gemäß finaler [ANDROMEDA-Analyse (ASH 2024)](https://ashpublications.org/blood/article/144/Supplement%201/891/530717) (OS-Vorteil HR 0.62, MOD-PFS-Signifikanz) und [FDA-Zulassung 2025](https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-traditional-approval-daratumumab-and-hyaluronidase-fihj-newly-diagnosed-light-chain). * **Intensiv (Transplant-eligible):** Hochdosis-Melphalan mit autologer Stammzelltransplantation (ASCT). Nur für sehr fitte Patienten (ca. 10-20 %) mit geringer kardialer Beteiligung (Mayo Stadium I/II). * **Supportiv:** Management der Herz-/Niereninsuffizienz. ### 3.2 Medikamentöse Therapie (Detailliert) Die Therapie orientiert sich an der [Onkopedia Leitlinie](https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/amyloidose-leichtketten-al-amyloidose/@@guideline/html/index.html) und den [EHA-ISA Guidelines](https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/13506129.2022.2093635). #### 3.2.1 Erstlinientherapie: "Dara-VCd" (Standardprotokoll) | Wirkstoff | Dosierung | Frequenz & Zyklus (28 Tage = 1 Zyklus) | Darreichung | Anmerkungen | | ------------------- | --------------------- | ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | ---------------------- | ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | | **Daratumumab** | 1.800 mg (fix) s.c. | **Zyklen 1-2:** Wöchentlich (Tag 1, 8, 15, 22)**Zyklen 3-6:** Alle 2 Wochen (Tag 1, 15)**Ab Zyklus 7:** Alle 4 Wochen (Tag 1) | s.c. (Darzalex Faspro) | Dauertherapie bis Progress (bis 24 Zyklen). Warnung: Kardiotoxizität bei Mayo IIIB/IV. | | **Bortezomib** | 1,3 mg/m² | Wöchentlich (Tag 1, 8, 15, 22) | s.c. | Bei Neuropathie oder Frailty: Reduktion auf 1,0 mg/m² oder Wechsel auf Tag 1, 8, 15. | | **Cyclophosphamid** | 300 mg/m² (max 500mg) | Wöchentlich (Tag 1, 8, 15, 22) | p.o. oder i.v. | Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erforderlich. | | **Dexamethason** | 20 - 40 mg | Wöchentlich (Tag 1, 8, 15, 22) | p.o. oder i.v. | **Wichtig:** Bei schwerer Herzinsuffizienz (NYHA III/IV) oder Fluid Overload Dosisreduktion auf **10-20 mg** oder Absetzen, um Dekompensation zu vermeiden. | | Wirkstoff | Dosierung | Frequenz & Zyklus (28 Tage = 1 Zyklus) | Darreichung | Anmerkungen | | ------------------- | --------------------- | ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | -------------- | ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | | **Daratumumab** | 1.800 mg (fix) | **Zyklen 1-2:** Wöchentlich (Tag 1, 8, 15, 22)**Zyklen 3-6:** Alle 2 Wochen (Tag 1, 15)**Ab Zyklus 7:** Alle 4 Wochen (Tag 1) | s.c. | Gabe meist als Co-Formulierung mit Hyaluronidase. Dauertherapie bis Progress (max. 24 Zyklen oft diskutiert). | | **Bortezomib** | 1,3 mg/m² | Wöchentlich (Tag 1, 8, 15, 22) | s.c. | Bei Neuropathie oder Frailty: Reduktion auf 1,0 mg/m² oder Wechsel auf Tag 1, 8, 15. | | **Cyclophosphamid** | 300 mg/m² (max 500mg) | Wöchentlich (Tag 1, 8, 15, 22) | p.o. oder i.v. | Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erforderlich. | | **Dexamethason** | 20 - 40 mg | Wöchentlich (Tag 1, 8, 15, 22) | p.o. oder i.v. | **Wichtig:** Bei schwerer Herzinsuffizienz (NYHA III/IV) oder Fluid Overload Dosisreduktion auf **10-20 mg** oder Absetzen, um Dekompensation zu vermeiden. | * **Begleitmedikation:** * **Aciclovir:** 400 mg 1-0-1 p.o. (Zoster-Prophylaxe unter Bortezomib/Dara obligat). * **Cotrimoxazol:** 960 mg 1x wöchentlich oder 3x/Woche (PJP-Prophylaxe, v.a. bei hohen Steroiddosen). * **Prämedikation (Dara):** Paracetamol 1000 mg + Antihistaminikum (z.B. Dimetinden) vor Injektion. #### 3.2.2 Zweitlinientherapie (Relaps / Refraktär) Die Wahl hängt von der Vortherapie ab. * **Pomalidomid + Dexamethason:** Pomalidomid 2-4 mg p.o. (Tag 1-21, 28d Zyklus). * **Venetoclax:** Bei t(11;14). Dosierung einschleichend bis 400-800 mg p.o. täglich. * **Belantamab Mafodotin:** In Studien/off-label. * **Neu (Onkopedia 2025):** Bei Dara-Refraktärität ohne t(11;14): Bispezifische Antikörper (z. B. Teclistamab) oder CAR-T (anti-BCMA, z. B. HBI0101: hohe Responses) in Zentren prüfen (Infektions-/Mortalitätsrisiko hoch) [Onkopedia Juli 2025](https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/amyloidose-leichtketten-al-amyloidose/@@guideline/html/index.html); [CAR-T JCO 2025](https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.24-02252). #### 3.2.3 Management bei schwerer kardialer Amyloidose (Mayo Stadium IIIb) Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz (NT-proBNP > 8500 ng/L) sind extrem empfindlich gegenüber Therapietoxizität. * **Modifiziertes Schema:** Start oft ohne Cyclophosphamid ("Dara-Vd") oder niedrig dosiert. * **Bortezomib:** Vorsicht, kann Herzinsuffizienz verschlechtern (selten) oder Hypotension verursachen. * **Stationäre Einleitung:** Dringend empfohlen zur Rhythmusüberwachung. #### 3.2.4 Supportive Therapie & Symptomkontrolle * **Herzinsuffizienz:** * *Diuretika:* Torasemid (bessere Bioverfügbarkeit bei Darmödemen) 10-20 mg p.o. 1-0-0, titriert nach Gewicht. Ziel: "Trockengewicht". * supportive SGLT2-Inhibitoren [Steinhardt et al., J Clin Med 2024](https://www.mdpi.com/2077-0383/13/1/283). * *Kontraindiziert/Vorsicht:* Beta-Blocker, ACE-Hemmer/AT1-Blocker, Digitalis [DGK Konsensus 2023](https://leitlinien.dgk.org/2023/versorgung-von-patienten-mit-kardialer-amyloidose/). * **Orthostase (Autonome Neuropathie):** * *Midodrin:* 2,5 mg p.o. (Steigerung bis 10 mg 1-1-1), letzte Dosis nicht < 4h vor dem Schlafen (Supine Hypertension). * *Kompressionsstrümpfe.* *** ## 4. Management & Verlaufskontrolle * **Ambulant:** Patienten im Mayo Stadium I/II, hämodynamisch stabil, gute Compliance. * **Stationär:** * Therapieeinleitung bei Mayo Stadium IIIa/IIIb (hohes Risiko für plötzlichen Herztod/Arrhythmien). * Manifeste kardiale Dekompensation (Lungenödem, Anasarka). * Synkopen unklarer Genese. * Schwere Niereninsuffizienz zur Flüssigkeitsbilanzierung. * **Intensivstation:** Kardiogener Schock, lebensbedrohliche Arrhythmien (z.B. VT, höhergradiger AV-Block), Notwendigkeit von Katecholaminen. ### 4.2 Monitoring & Verlaufsparameter Das hämatologische Ansprechen geht dem organischen Ansprechen oft um Monate voraus. * **Jeden Zyklus (vor neuer Gabe):** * dFLC (Differenz der freien Leichtketten): Ziel ist dFLC < 10 mg/L (VGPR/CR). * NT-proBNP & Troponin (Cave: Niereninsuffizienz und Vorhofflimmern beeinflussen Werte). * Kreatinin, Albumin im Spontanurin. * **Alle 3-6 Monate:** * 24h-Sammelurin (Proteinurie-Verlauf). * Echokardiographie (Strukturparameter ändern sich nur sehr langsam). ### 4.3 Entlasskriterien & Nachsorge * **Entlassung:** Hämodynamisch stabil, rückläufige Ödeme, Verträglichkeit der ersten Therapiezyklen gesichert, orale Diuretika eingestellt. * **Nachsorge:** Engmaschige Anbindung an spezialisiertes Amyloidose-Zentrum (Interdisziplinäres Netzwerk gemäß [DGK/DGHO](https://leitlinien.dgk.org/2023/versorgung-von-patienten-mit-kardialer-amyloidose/)). *** ## 5. Prognose & Komplikationen ### 5.1 Typischer Verlauf & Prognose Die Prognose wird fast ausschließlich durch die Schwere der Herzbeteiligung bestimmt. * **Ohne Therapie:** Medianes Überleben < 6-12 Monate bei schwerer Herzbeteiligung. * **Mit modernen Therapien (Dara-VCd):** * Patienten, die ein tiefes hämatologisches Ansprechen (CR/VGPR) erreichen, haben eine exzellente Langzeitprognose (5-Jahres-Überleben > 70-80 %). * Mayo IIIB/IIIC (AL-ISS): Frühmortalität 30-40 % [AL-ISS, JCO 2025](https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO-25-02558). ### 5.2 Häufige Komplikationen * **Plötzlicher Herztod:** Häufigste Todesursache (elektromechanische Dissoziation, PEA), oft unabhängig von LVEF. * **Nierenversagen:** Dialysepflichtigkeit bei ca. 10-20 % der Patienten. * **Therapie-Toxizität:** Infektanfälligkeit (insb. Pneumonien unter Daratumumab/Steroiden), Polyneuropathie (Bortezomib). 28:["$","div",null,{"className":"flex flex-col gap-4 border-b pb-6","children":[["$","div",null,{"children":[["$","p",null,{"className":"text-sm uppercase tracking-wide text-muted-foreground","children":"Artikel"}],["$","h1",null,{"className":"article-heading-font text-3xl sm:text-4xl font-semibold leading-tight break-words hyphens-auto","children":"AL-Amyloidose (Leichketten-Amyloidose)"}]]}],["$","div",null,{"className":"flex flex-col gap-2 text-sm text-muted-foreground","children":["$","div",null,{"className":"flex flex-col gap-3 sm:flex-row sm:items-end sm:justify-between","children":[["$","span",null,{"children":["Kategorie: ","Pneumologie"]}],["$","div",null,{"className":"flex flex-wrap items-center gap-2","children":["$","$L32",null,{"article":{"id":"fe1b28c3-f130-40c9-ae70-41e0fa6f8c46","title":"AL-Amyloidose (Leichketten-Amyloidose)","slug":"al-amyloidose-leichketten-amyloidose","content":"$33","current_version":5,"category":"pneumologie","format":"article","updated_at":"2026-07-30T09:16:02.484952+00:00","status":"published","next_llm_run":null,"created_by_user_id":"600f6fab-460c-4e27-856f-12b0166ae537","workspace_id":null,"created_by":null,"categories":{"display_name":"Pneumologie"},"exportContent":"$34","references":"$24:props:children:props:references"}}]}]]}]}]]}] 35:T5919, ![Gemini\_Generated\_Image\_3deujf3deujf3deu.jpg](https://lesvxodrperkwzhmsdyp.supabase.co/storage/v1/object/public/article-images/600f6fab-460c-4e27-856f-12b0166ae537/f352a51f-7aee-48c6-ba2a-7c4636fafb7e.jpg) ## 1. Definition & Grundlagen ### 1.1 Definition & Klassifikation Die AL-Amyloidose (Leichtketten-Amyloidose) ist eine systemische Plasmazellerkrankung und die häufigste Form der systemischen Amyloidosen. Sie ist charakterisiert durch die klonale Produktion fehlgefalteter Immunglobulin-Leichtketten (meist vom Lambda-Typ, seltener Kappa), die sich als unlösliche Amyloid-Fibrillen im Extrazellularraum verschiedener Organe ablagern. Diese Ablagerungen führen zu einer progressiven Zerstörung der Organarchitektur und -funktion (Organ-Toxizität). Klassifiziert wird die Erkrankung nach der zugrundeliegenden Hämatologie (meist MGUS oder Myelom-assoziiert) und dem Ausmaß der Organbeteiligung (systemisch vs. lokalisiert). Die Prognoseeinschätzung erfolgt primär über kardiale Staging-Systeme: Mayo-Staging I–IV (2012; NT-proBNP, Troponin, dFLC) sowie das neue AL International Staging System (AL-ISS, 2025), das bei Stadium IIIB den globalen longitudinalen Strain (LS < -12 %) einbezieht, um ultra-hochrisikoreiches Stadium IIIC zu definieren (medianes OS 4-6 Monate; validiert in >2500 Patienten) [AL-ISS, JCO 2025](https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO-25-02558). Details in der [Onkopedia-Leitlinie, Juli 2025](https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/amyloidose-leichtketten-al-amyloidose/@@guideline/html/index.html) und IMWG 2024. ### 1.2 Epidemiologie Die Inzidenz liegt bei ca. 10–12 Fällen pro Million Einwohner pro Jahr. Das mediane Erkrankungsalter liegt zwischen 63 und 65 Jahren; Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen. Obwohl selten, ist sie eine wichtige Differenzialdiagnose bei unklarer Herzinsuffizienz oder Proteinurie, wie im [NEJM Review 2024](https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra2304088) betont wird. ### 1.3 Ätiologie & Pathophysiologie Ursache ist ein meist kleiner, indolenter Plasmazellklon im Knochenmark (oft < 10 % Plasmazellen). Diese Zellen produzieren instabile monoklonale Leichtketten. Durch proteolytische Spaltung und Fehlfaltung aggregieren diese zu β-Faltblatt-reichen Fibrillen. Neben der mechanischen Verdrängung durch Ablagerungen (Amyloid) besitzen die zirkulierenden Leichtketten-Vorstufen (insbesondere bei kardialer Beteiligung) eine direkte Zytotoxizität, die Organfunktionsstörungen noch vor massiver Ablagerung auslösen kann. *** ## 2. Diagnostik ### 2.1 Klinisches Bild & Anamnese Das klinische Bild ist extrem variabel ("Das große Chamäleon"), was oft zu Diagnoseverzögerungen führt. * **Allgemeinsymptome:** Müdigkeit, Gewichtsverlust (sehr häufig). * **Kardial (ca. 70 %):** Restriktive Kardiomyopathie, progrediente Rechtsherzinsuffizienz, Synkopen (durch Arrhythmien oder autonome Dysfunktion). * **Renal (ca. 50-70 %):** Asymptomatische Proteinurie bis hin zum nephrotischen Syndrom mit massiven Ödemen. * **Neurologisch:** Periphere sensorische Polyneuropathie (schmerzhaft, distal-symmetrisch), autonome Neuropathie (Orthostase, Gastroparese). * **Weichteile/Andere:** Makroglossie (Zungenvergrößerung, pathognomonisch aber nur in ca. 15 % der Fälle), periorbitale Hauteinblutungen ("Waschbärenaugen" nach Valsalva-Manövern), Karpaltunnelsyndrom (oft beidseits). * **Red Flags:** Kombination aus Herzinsuffizienz (HFpEF) + Proteinurie + Karpaltunnelsyndrom oder Hypotonie. ### 2.2 Körperliche Untersuchung * **Inspektion:** Zungenränder (Zahneindrücke?), periorbitale Purpura, Ödeme (Beine, Anasarka), Dystrophie der Nägel. * **Auskultation:** Zeichen der Rechtsherzinsuffizienz (Halsvenenstauung, Hepatomegalie), oft leise Herztöne, meist *keine* signifikanten Vitien-Geräusche. * **Neurologie:** Pallhypästhesie, Orthostase-Test (Schellong). ### 2.3 Diagnostischer Algorithmus / Stufendiagnostik ### 2.3 Diagnostischer Algorithmus / Stufendiagnostik ```mermaid graph TD Node1["Klinischer Verdacht: HFpEF, Proteinurie, Neuropathie"] --> Node2["Screening auf Monoklonalität: FLC-Ratio, iFix"] Node2 --> Decision1{"Monoklonalität vorhanden?"} Decision1 -- "Ja" --> Node3["Gewebebiopsie: Kongorot-Färbung"] Decision1 -- "Nein" --> Node4["Fokus auf ATTR oder AA-Amyloidose"] Node3 --> Decision2{"Amyloid positiv?"} Decision2 -- "Nein" --> Node5["Ggf. Re-Biopsie anderes Organ oder Ausschluss"] Decision2 -- "Ja" --> Node6["Typisierung: Massenspektrometrie / IHC"] Node6 --> Decision3{"Typ?"} Decision3 -- "AL" --> Node7["Staging: NT-proBNP, Trop, dFLC"] Decision3 -- "ATTR" --> Node8["TTR-Diagnostik: Szintigraphie, Genetik"] Decision3 -- "AA" --> Node9["Suche nach chronischer Inflammation"] Node7 --> Node10["Therapiebeginn: z.B. Dara-VCd"] ``` **Schritt 1: Screening auf Monoklonalität** * Ziel: Nachweis der Leichtketten-Produktion. * **Basis-Labor:** Serum-Elektrophorese + Immunfixation (IFE) im Serum, Bestimmung der freien Leichtketten (FLC) im Serum (Kappa/Lambda-Ratio), IFE im 24h-Sammelurin. * *Hinweis:* Die Kombination dieser Tests hat eine Sensitivität von > 99 %. Eine reine Elektrophorese reicht **nicht** aus. **Schritt 2: Gewebesicherung und Subtypisierung** * **Amyloid-Nachweis:** Kongorot-Färbung (grüne Doppelbrechung im polarisierten Licht) in einer Biopsie (zuerst Bauchfett oder Speicheldrüse). * **Subtypisierung (Zwingend):** Unterscheidung von AL- vs. ATTR-Amyloidose mittels **Massenspektrometrie** (Goldstandard) oder Immunhistochemie. **Schritt 3: Staging und Organdiagnostik** * **Staging:** Knochenmarkpunktion (Plasmazellinfiltrat, FISH-Diagnostik insb. t(11;14)). * **Kardiales Staging:** Echokardiographie, ggf. CMR, Laborwerte (NT-proBNP, Troponin). ### 2.4 Laborparameter * **Hämatologie:** Bestimmung der Differenz der freien Leichtketten (dFLC = involvierte minus nicht-involvierte Leichtkette). Ein dFLC > 50 mg/l gilt oft als messbare Erkrankung. * **Kardiale Biomarker (Essenziell für Prognose/Mayo- und AL-ISS-Staging):** * NT-proBNP (> 1.800 ng/L), * hs-Troponin T (> 50 ng/L) oder Troponin I (> 0,1 ng/mL). * dFLC (> 50 mg/L). * Diese drei Faktoren definieren die Stadien I–IV des Mayo-Systems 2012. Das AL-ISS (2025) erweitert IIIB um globalen longitudinalen Strain (LS < -12 %) für Stadium IIIC (OS <6 Monate) [AL-ISS, JCO 2025](https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO-25-02558). * **Kardiale Biomarker (Essenziell für Prognose/Mayo- und AL-ISS-Staging):** * NT-proBNP (> 1.800 ng/L), * hs-Troponin T (> 50 ng/L) oder Troponin I (> 0,1 ng/mL). * dFLC (> 50 mg/L). * **Renal:** 24h-Sammelurin (Gesamteiweiß, Albuminurie), eGFR. * **Leber:** Alkalische Phosphatase (oft isoliert erhöht bei hepatischer Infiltration). ### 2.5 Bildgebende Verfahren * **Echokardiographie (Verfahren der 1. Wahl):** Konzentrische Verdickung des linksventrikulären Septums (> 12 mm) ohne Hypertonie-Anamnese. "Granular Sparkling" (körniges Myokard). Diastolische Dysfunktion. *Strain-Imaging:* "Apical Sparing" (reduzierter Längs-Strain an der Basis, erhalten an der Spitze) ist hochspezifisch. * **Kardiales MRT (CMR):** Diffuses Late Gadolinium Enhancement (LGE), oft subendokardial (nicht den Koronararterien folgend). Erhöhtes natives T1-Mapping und ECV (Extrazelluläres Volumen). * **Knochenszintigraphie:** Zum *Ausschluss* einer ATTR-Amyloidose (bei AL meist negativ/geringe Speicherung, Perugini Grad 0-1). * **Knochenszintigraphie:** Zum *Ausschluss* einer ATTR-Amyloidose (bei AL meist negativ/geringe Speicherung, Perugini Grad 0-1). *** * **Renal:** 24h-Sammelurin (Gesamteiweiß, Albuminurie), eGFR. ## 3. Therapie ### 3.1 Therapeutischer Algorithmus Das Ziel ist die schnellstmögliche und tiefe Reduktion der toxischen Leichtketten (Hämatologisches Ansprechen), um die Organfunktion zu erholen. * **Standard (Transplant-ineligible):** Daratumumab + VCd (Bortezomib, Cyclophosphamid, Dexamethason). Goldstandard gemäß finaler [ANDROMEDA-Analyse (ASH 2024)](https://ashpublications.org/blood/article/144/Supplement%201/891/530717) (OS-Vorteil HR 0.62, MOD-PFS-Signifikanz) und [FDA-Zulassung 2025](https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-traditional-approval-daratumumab-and-hyaluronidase-fihj-newly-diagnosed-light-chain). * **Intensiv (Transplant-eligible):** Hochdosis-Melphalan mit autologer Stammzelltransplantation (ASCT). Nur für sehr fitte Patienten (ca. 10-20 %) mit geringer kardialer Beteiligung (Mayo Stadium I/II). * **Supportiv:** Management der Herz-/Niereninsuffizienz. ### 3.2 Medikamentöse Therapie (Detailliert) Die Therapie orientiert sich an der [Onkopedia Leitlinie](https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/amyloidose-leichtketten-al-amyloidose/@@guideline/html/index.html) und den [EHA-ISA Guidelines](https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/13506129.2022.2093635). #### 3.2.1 Erstlinientherapie: "Dara-VCd" (Standardprotokoll) | Wirkstoff | Dosierung | Frequenz & Zyklus (28 Tage = 1 Zyklus) | Darreichung | Anmerkungen | | ------------------- | --------------------- | ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | ---------------------- | ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | | **Daratumumab** | 1.800 mg (fix) s.c. | **Zyklen 1-2:** Wöchentlich (Tag 1, 8, 15, 22)**Zyklen 3-6:** Alle 2 Wochen (Tag 1, 15)**Ab Zyklus 7:** Alle 4 Wochen (Tag 1) | s.c. (Darzalex Faspro) | Dauertherapie bis Progress (bis 24 Zyklen). Warnung: Kardiotoxizität bei Mayo IIIB/IV. | | **Bortezomib** | 1,3 mg/m² | Wöchentlich (Tag 1, 8, 15, 22) | s.c. | Bei Neuropathie oder Frailty: Reduktion auf 1,0 mg/m² oder Wechsel auf Tag 1, 8, 15. | | **Cyclophosphamid** | 300 mg/m² (max 500mg) | Wöchentlich (Tag 1, 8, 15, 22) | p.o. oder i.v. | Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erforderlich. | | **Dexamethason** | 20 - 40 mg | Wöchentlich (Tag 1, 8, 15, 22) | p.o. oder i.v. | **Wichtig:** Bei schwerer Herzinsuffizienz (NYHA III/IV) oder Fluid Overload Dosisreduktion auf **10-20 mg** oder Absetzen, um Dekompensation zu vermeiden. | | Wirkstoff | Dosierung | Frequenz & Zyklus (28 Tage = 1 Zyklus) | Darreichung | Anmerkungen | | ------------------- | --------------------- | ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | -------------- | ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | | **Daratumumab** | 1.800 mg (fix) | **Zyklen 1-2:** Wöchentlich (Tag 1, 8, 15, 22)**Zyklen 3-6:** Alle 2 Wochen (Tag 1, 15)**Ab Zyklus 7:** Alle 4 Wochen (Tag 1) | s.c. | Gabe meist als Co-Formulierung mit Hyaluronidase. Dauertherapie bis Progress (max. 24 Zyklen oft diskutiert). | | **Bortezomib** | 1,3 mg/m² | Wöchentlich (Tag 1, 8, 15, 22) | s.c. | Bei Neuropathie oder Frailty: Reduktion auf 1,0 mg/m² oder Wechsel auf Tag 1, 8, 15. | | **Cyclophosphamid** | 300 mg/m² (max 500mg) | Wöchentlich (Tag 1, 8, 15, 22) | p.o. oder i.v. | Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erforderlich. | | **Dexamethason** | 20 - 40 mg | Wöchentlich (Tag 1, 8, 15, 22) | p.o. oder i.v. | **Wichtig:** Bei schwerer Herzinsuffizienz (NYHA III/IV) oder Fluid Overload Dosisreduktion auf **10-20 mg** oder Absetzen, um Dekompensation zu vermeiden. | * **Begleitmedikation:** * **Aciclovir:** 400 mg 1-0-1 p.o. (Zoster-Prophylaxe unter Bortezomib/Dara obligat). * **Cotrimoxazol:** 960 mg 1x wöchentlich oder 3x/Woche (PJP-Prophylaxe, v.a. bei hohen Steroiddosen). * **Prämedikation (Dara):** Paracetamol 1000 mg + Antihistaminikum (z.B. Dimetinden) vor Injektion. #### 3.2.2 Zweitlinientherapie (Relaps / Refraktär) Die Wahl hängt von der Vortherapie ab. * **Pomalidomid + Dexamethason:** Pomalidomid 2-4 mg p.o. (Tag 1-21, 28d Zyklus). * **Venetoclax:** Bei t(11;14). Dosierung einschleichend bis 400-800 mg p.o. täglich. * **Belantamab Mafodotin:** In Studien/off-label. * **Neu (Onkopedia 2025):** Bei Dara-Refraktärität ohne t(11;14): Bispezifische Antikörper (z. B. Teclistamab) oder CAR-T (anti-BCMA, z. B. HBI0101: hohe Responses) in Zentren prüfen (Infektions-/Mortalitätsrisiko hoch) [Onkopedia Juli 2025](https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/amyloidose-leichtketten-al-amyloidose/@@guideline/html/index.html); [CAR-T JCO 2025](https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.24-02252). #### 3.2.3 Management bei schwerer kardialer Amyloidose (Mayo Stadium IIIb) Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz (NT-proBNP > 8500 ng/L) sind extrem empfindlich gegenüber Therapietoxizität. * **Modifiziertes Schema:** Start oft ohne Cyclophosphamid ("Dara-Vd") oder niedrig dosiert. * **Bortezomib:** Vorsicht, kann Herzinsuffizienz verschlechtern (selten) oder Hypotension verursachen. * **Stationäre Einleitung:** Dringend empfohlen zur Rhythmusüberwachung. #### 3.2.4 Supportive Therapie & Symptomkontrolle * **Herzinsuffizienz:** * *Diuretika:* Torasemid (bessere Bioverfügbarkeit bei Darmödemen) 10-20 mg p.o. 1-0-0, titriert nach Gewicht. Ziel: "Trockengewicht". * supportive SGLT2-Inhibitoren [Steinhardt et al., J Clin Med 2024](https://www.mdpi.com/2077-0383/13/1/283). * *Kontraindiziert/Vorsicht:* Beta-Blocker, ACE-Hemmer/AT1-Blocker, Digitalis [DGK Konsensus 2023](https://leitlinien.dgk.org/2023/versorgung-von-patienten-mit-kardialer-amyloidose/). * **Orthostase (Autonome Neuropathie):** * *Midodrin:* 2,5 mg p.o. (Steigerung bis 10 mg 1-1-1), letzte Dosis nicht < 4h vor dem Schlafen (Supine Hypertension). * *Kompressionsstrümpfe.* *** ## 4. Management & Verlaufskontrolle * **Ambulant:** Patienten im Mayo Stadium I/II, hämodynamisch stabil, gute Compliance. * **Stationär:** * Therapieeinleitung bei Mayo Stadium IIIa/IIIb (hohes Risiko für plötzlichen Herztod/Arrhythmien). * Manifeste kardiale Dekompensation (Lungenödem, Anasarka). * Synkopen unklarer Genese. * Schwere Niereninsuffizienz zur Flüssigkeitsbilanzierung. * **Intensivstation:** Kardiogener Schock, lebensbedrohliche Arrhythmien (z.B. VT, höhergradiger AV-Block), Notwendigkeit von Katecholaminen. ### 4.2 Monitoring & Verlaufsparameter Das hämatologische Ansprechen geht dem organischen Ansprechen oft um Monate voraus. * **Jeden Zyklus (vor neuer Gabe):** * dFLC (Differenz der freien Leichtketten): Ziel ist dFLC < 10 mg/L (VGPR/CR). * NT-proBNP & Troponin (Cave: Niereninsuffizienz und Vorhofflimmern beeinflussen Werte). * Kreatinin, Albumin im Spontanurin. * **Alle 3-6 Monate:** * 24h-Sammelurin (Proteinurie-Verlauf). * Echokardiographie (Strukturparameter ändern sich nur sehr langsam). ### 4.3 Entlasskriterien & Nachsorge * **Entlassung:** Hämodynamisch stabil, rückläufige Ödeme, Verträglichkeit der ersten Therapiezyklen gesichert, orale Diuretika eingestellt. * **Nachsorge:** Engmaschige Anbindung an spezialisiertes Amyloidose-Zentrum (Interdisziplinäres Netzwerk gemäß [DGK/DGHO](https://leitlinien.dgk.org/2023/versorgung-von-patienten-mit-kardialer-amyloidose/)). *** ## 5. Prognose & Komplikationen ### 5.1 Typischer Verlauf & Prognose Die Prognose wird fast ausschließlich durch die Schwere der Herzbeteiligung bestimmt. * **Ohne Therapie:** Medianes Überleben < 6-12 Monate bei schwerer Herzbeteiligung. * **Mit modernen Therapien (Dara-VCd):** * Patienten, die ein tiefes hämatologisches Ansprechen (CR/VGPR) erreichen, haben eine exzellente Langzeitprognose (5-Jahres-Überleben > 70-80 %). * Mayo IIIB/IIIC (AL-ISS): Frühmortalität 30-40 % [AL-ISS, JCO 2025](https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO-25-02558). ### 5.2 Häufige Komplikationen * **Plötzlicher Herztod:** Häufigste Todesursache (elektromechanische Dissoziation, PEA), oft unabhängig von LVEF. * **Nierenversagen:** Dialysepflichtigkeit bei ca. 10-20 % der Patienten. * **Therapie-Toxizität:** Infektanfälligkeit (insb. Pneumonien unter Daratumumab/Steroiden), Polyneuropathie (Bortezomib). 36:T5919, ![Gemini\_Generated\_Image\_3deujf3deujf3deu.jpg](https://lesvxodrperkwzhmsdyp.supabase.co/storage/v1/object/public/article-images/600f6fab-460c-4e27-856f-12b0166ae537/f352a51f-7aee-48c6-ba2a-7c4636fafb7e.jpg) ## 1. Definition & Grundlagen ### 1.1 Definition & Klassifikation Die AL-Amyloidose (Leichtketten-Amyloidose) ist eine systemische Plasmazellerkrankung und die häufigste Form der systemischen Amyloidosen. Sie ist charakterisiert durch die klonale Produktion fehlgefalteter Immunglobulin-Leichtketten (meist vom Lambda-Typ, seltener Kappa), die sich als unlösliche Amyloid-Fibrillen im Extrazellularraum verschiedener Organe ablagern. Diese Ablagerungen führen zu einer progressiven Zerstörung der Organarchitektur und -funktion (Organ-Toxizität). Klassifiziert wird die Erkrankung nach der zugrundeliegenden Hämatologie (meist MGUS oder Myelom-assoziiert) und dem Ausmaß der Organbeteiligung (systemisch vs. lokalisiert). Die Prognoseeinschätzung erfolgt primär über kardiale Staging-Systeme: Mayo-Staging I–IV (2012; NT-proBNP, Troponin, dFLC) sowie das neue AL International Staging System (AL-ISS, 2025), das bei Stadium IIIB den globalen longitudinalen Strain (LS < -12 %) einbezieht, um ultra-hochrisikoreiches Stadium IIIC zu definieren (medianes OS 4-6 Monate; validiert in >2500 Patienten) [AL-ISS, JCO 2025](https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO-25-02558). Details in der [Onkopedia-Leitlinie, Juli 2025](https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/amyloidose-leichtketten-al-amyloidose/@@guideline/html/index.html) und IMWG 2024. ### 1.2 Epidemiologie Die Inzidenz liegt bei ca. 10–12 Fällen pro Million Einwohner pro Jahr. Das mediane Erkrankungsalter liegt zwischen 63 und 65 Jahren; Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen. Obwohl selten, ist sie eine wichtige Differenzialdiagnose bei unklarer Herzinsuffizienz oder Proteinurie, wie im [NEJM Review 2024](https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra2304088) betont wird. ### 1.3 Ätiologie & Pathophysiologie Ursache ist ein meist kleiner, indolenter Plasmazellklon im Knochenmark (oft < 10 % Plasmazellen). Diese Zellen produzieren instabile monoklonale Leichtketten. Durch proteolytische Spaltung und Fehlfaltung aggregieren diese zu β-Faltblatt-reichen Fibrillen. Neben der mechanischen Verdrängung durch Ablagerungen (Amyloid) besitzen die zirkulierenden Leichtketten-Vorstufen (insbesondere bei kardialer Beteiligung) eine direkte Zytotoxizität, die Organfunktionsstörungen noch vor massiver Ablagerung auslösen kann. *** ## 2. Diagnostik ### 2.1 Klinisches Bild & Anamnese Das klinische Bild ist extrem variabel ("Das große Chamäleon"), was oft zu Diagnoseverzögerungen führt. * **Allgemeinsymptome:** Müdigkeit, Gewichtsverlust (sehr häufig). * **Kardial (ca. 70 %):** Restriktive Kardiomyopathie, progrediente Rechtsherzinsuffizienz, Synkopen (durch Arrhythmien oder autonome Dysfunktion). * **Renal (ca. 50-70 %):** Asymptomatische Proteinurie bis hin zum nephrotischen Syndrom mit massiven Ödemen. * **Neurologisch:** Periphere sensorische Polyneuropathie (schmerzhaft, distal-symmetrisch), autonome Neuropathie (Orthostase, Gastroparese). * **Weichteile/Andere:** Makroglossie (Zungenvergrößerung, pathognomonisch aber nur in ca. 15 % der Fälle), periorbitale Hauteinblutungen ("Waschbärenaugen" nach Valsalva-Manövern), Karpaltunnelsyndrom (oft beidseits). * **Red Flags:** Kombination aus Herzinsuffizienz (HFpEF) + Proteinurie + Karpaltunnelsyndrom oder Hypotonie. ### 2.2 Körperliche Untersuchung * **Inspektion:** Zungenränder (Zahneindrücke?), periorbitale Purpura, Ödeme (Beine, Anasarka), Dystrophie der Nägel. * **Auskultation:** Zeichen der Rechtsherzinsuffizienz (Halsvenenstauung, Hepatomegalie), oft leise Herztöne, meist *keine* signifikanten Vitien-Geräusche. * **Neurologie:** Pallhypästhesie, Orthostase-Test (Schellong). ### 2.3 Diagnostischer Algorithmus / Stufendiagnostik ### 2.3 Diagnostischer Algorithmus / Stufendiagnostik ```mermaid graph TD Node1["Klinischer Verdacht: HFpEF, Proteinurie, Neuropathie"] --> Node2["Screening auf Monoklonalität: FLC-Ratio, iFix"] Node2 --> Decision1{"Monoklonalität vorhanden?"} Decision1 -- "Ja" --> Node3["Gewebebiopsie: Kongorot-Färbung"] Decision1 -- "Nein" --> Node4["Fokus auf ATTR oder AA-Amyloidose"] Node3 --> Decision2{"Amyloid positiv?"} Decision2 -- "Nein" --> Node5["Ggf. Re-Biopsie anderes Organ oder Ausschluss"] Decision2 -- "Ja" --> Node6["Typisierung: Massenspektrometrie / IHC"] Node6 --> Decision3{"Typ?"} Decision3 -- "AL" --> Node7["Staging: NT-proBNP, Trop, dFLC"] Decision3 -- "ATTR" --> Node8["TTR-Diagnostik: Szintigraphie, Genetik"] Decision3 -- "AA" --> Node9["Suche nach chronischer Inflammation"] Node7 --> Node10["Therapiebeginn: z.B. Dara-VCd"] ``` **Schritt 1: Screening auf Monoklonalität** * Ziel: Nachweis der Leichtketten-Produktion. * **Basis-Labor:** Serum-Elektrophorese + Immunfixation (IFE) im Serum, Bestimmung der freien Leichtketten (FLC) im Serum (Kappa/Lambda-Ratio), IFE im 24h-Sammelurin. * *Hinweis:* Die Kombination dieser Tests hat eine Sensitivität von > 99 %. Eine reine Elektrophorese reicht **nicht** aus. **Schritt 2: Gewebesicherung und Subtypisierung** * **Amyloid-Nachweis:** Kongorot-Färbung (grüne Doppelbrechung im polarisierten Licht) in einer Biopsie (zuerst Bauchfett oder Speicheldrüse). * **Subtypisierung (Zwingend):** Unterscheidung von AL- vs. ATTR-Amyloidose mittels **Massenspektrometrie** (Goldstandard) oder Immunhistochemie. **Schritt 3: Staging und Organdiagnostik** * **Staging:** Knochenmarkpunktion (Plasmazellinfiltrat, FISH-Diagnostik insb. t(11;14)). * **Kardiales Staging:** Echokardiographie, ggf. CMR, Laborwerte (NT-proBNP, Troponin). ### 2.4 Laborparameter * **Hämatologie:** Bestimmung der Differenz der freien Leichtketten (dFLC = involvierte minus nicht-involvierte Leichtkette). Ein dFLC > 50 mg/l gilt oft als messbare Erkrankung. * **Kardiale Biomarker (Essenziell für Prognose/Mayo- und AL-ISS-Staging):** * NT-proBNP (> 1.800 ng/L), * hs-Troponin T (> 50 ng/L) oder Troponin I (> 0,1 ng/mL). * dFLC (> 50 mg/L). * Diese drei Faktoren definieren die Stadien I–IV des Mayo-Systems 2012. Das AL-ISS (2025) erweitert IIIB um globalen longitudinalen Strain (LS < -12 %) für Stadium IIIC (OS <6 Monate) [AL-ISS, JCO 2025](https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO-25-02558). * **Kardiale Biomarker (Essenziell für Prognose/Mayo- und AL-ISS-Staging):** * NT-proBNP (> 1.800 ng/L), * hs-Troponin T (> 50 ng/L) oder Troponin I (> 0,1 ng/mL). * dFLC (> 50 mg/L). * **Renal:** 24h-Sammelurin (Gesamteiweiß, Albuminurie), eGFR. * **Leber:** Alkalische Phosphatase (oft isoliert erhöht bei hepatischer Infiltration). ### 2.5 Bildgebende Verfahren * **Echokardiographie (Verfahren der 1. Wahl):** Konzentrische Verdickung des linksventrikulären Septums (> 12 mm) ohne Hypertonie-Anamnese. "Granular Sparkling" (körniges Myokard). Diastolische Dysfunktion. *Strain-Imaging:* "Apical Sparing" (reduzierter Längs-Strain an der Basis, erhalten an der Spitze) ist hochspezifisch. * **Kardiales MRT (CMR):** Diffuses Late Gadolinium Enhancement (LGE), oft subendokardial (nicht den Koronararterien folgend). Erhöhtes natives T1-Mapping und ECV (Extrazelluläres Volumen). * **Knochenszintigraphie:** Zum *Ausschluss* einer ATTR-Amyloidose (bei AL meist negativ/geringe Speicherung, Perugini Grad 0-1). * **Knochenszintigraphie:** Zum *Ausschluss* einer ATTR-Amyloidose (bei AL meist negativ/geringe Speicherung, Perugini Grad 0-1). *** * **Renal:** 24h-Sammelurin (Gesamteiweiß, Albuminurie), eGFR. ## 3. Therapie ### 3.1 Therapeutischer Algorithmus Das Ziel ist die schnellstmögliche und tiefe Reduktion der toxischen Leichtketten (Hämatologisches Ansprechen), um die Organfunktion zu erholen. * **Standard (Transplant-ineligible):** Daratumumab + VCd (Bortezomib, Cyclophosphamid, Dexamethason). Goldstandard gemäß finaler [ANDROMEDA-Analyse (ASH 2024)](https://ashpublications.org/blood/article/144/Supplement%201/891/530717) (OS-Vorteil HR 0.62, MOD-PFS-Signifikanz) und [FDA-Zulassung 2025](https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-traditional-approval-daratumumab-and-hyaluronidase-fihj-newly-diagnosed-light-chain). * **Intensiv (Transplant-eligible):** Hochdosis-Melphalan mit autologer Stammzelltransplantation (ASCT). Nur für sehr fitte Patienten (ca. 10-20 %) mit geringer kardialer Beteiligung (Mayo Stadium I/II). * **Supportiv:** Management der Herz-/Niereninsuffizienz. ### 3.2 Medikamentöse Therapie (Detailliert) Die Therapie orientiert sich an der [Onkopedia Leitlinie](https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/amyloidose-leichtketten-al-amyloidose/@@guideline/html/index.html) und den [EHA-ISA Guidelines](https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/13506129.2022.2093635). #### 3.2.1 Erstlinientherapie: "Dara-VCd" (Standardprotokoll) | Wirkstoff | Dosierung | Frequenz & Zyklus (28 Tage = 1 Zyklus) | Darreichung | Anmerkungen | | ------------------- | --------------------- | ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | ---------------------- | ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | | **Daratumumab** | 1.800 mg (fix) s.c. | **Zyklen 1-2:** Wöchentlich (Tag 1, 8, 15, 22)**Zyklen 3-6:** Alle 2 Wochen (Tag 1, 15)**Ab Zyklus 7:** Alle 4 Wochen (Tag 1) | s.c. (Darzalex Faspro) | Dauertherapie bis Progress (bis 24 Zyklen). Warnung: Kardiotoxizität bei Mayo IIIB/IV. | | **Bortezomib** | 1,3 mg/m² | Wöchentlich (Tag 1, 8, 15, 22) | s.c. | Bei Neuropathie oder Frailty: Reduktion auf 1,0 mg/m² oder Wechsel auf Tag 1, 8, 15. | | **Cyclophosphamid** | 300 mg/m² (max 500mg) | Wöchentlich (Tag 1, 8, 15, 22) | p.o. oder i.v. | Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erforderlich. | | **Dexamethason** | 20 - 40 mg | Wöchentlich (Tag 1, 8, 15, 22) | p.o. oder i.v. | **Wichtig:** Bei schwerer Herzinsuffizienz (NYHA III/IV) oder Fluid Overload Dosisreduktion auf **10-20 mg** oder Absetzen, um Dekompensation zu vermeiden. | | Wirkstoff | Dosierung | Frequenz & Zyklus (28 Tage = 1 Zyklus) | Darreichung | Anmerkungen | | ------------------- | --------------------- | ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | -------------- | ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | | **Daratumumab** | 1.800 mg (fix) | **Zyklen 1-2:** Wöchentlich (Tag 1, 8, 15, 22)**Zyklen 3-6:** Alle 2 Wochen (Tag 1, 15)**Ab Zyklus 7:** Alle 4 Wochen (Tag 1) | s.c. | Gabe meist als Co-Formulierung mit Hyaluronidase. Dauertherapie bis Progress (max. 24 Zyklen oft diskutiert). | | **Bortezomib** | 1,3 mg/m² | Wöchentlich (Tag 1, 8, 15, 22) | s.c. | Bei Neuropathie oder Frailty: Reduktion auf 1,0 mg/m² oder Wechsel auf Tag 1, 8, 15. | | **Cyclophosphamid** | 300 mg/m² (max 500mg) | Wöchentlich (Tag 1, 8, 15, 22) | p.o. oder i.v. | Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz erforderlich. | | **Dexamethason** | 20 - 40 mg | Wöchentlich (Tag 1, 8, 15, 22) | p.o. oder i.v. | **Wichtig:** Bei schwerer Herzinsuffizienz (NYHA III/IV) oder Fluid Overload Dosisreduktion auf **10-20 mg** oder Absetzen, um Dekompensation zu vermeiden. | * **Begleitmedikation:** * **Aciclovir:** 400 mg 1-0-1 p.o. (Zoster-Prophylaxe unter Bortezomib/Dara obligat). * **Cotrimoxazol:** 960 mg 1x wöchentlich oder 3x/Woche (PJP-Prophylaxe, v.a. bei hohen Steroiddosen). * **Prämedikation (Dara):** Paracetamol 1000 mg + Antihistaminikum (z.B. Dimetinden) vor Injektion. #### 3.2.2 Zweitlinientherapie (Relaps / Refraktär) Die Wahl hängt von der Vortherapie ab. * **Pomalidomid + Dexamethason:** Pomalidomid 2-4 mg p.o. (Tag 1-21, 28d Zyklus). * **Venetoclax:** Bei t(11;14). Dosierung einschleichend bis 400-800 mg p.o. täglich. * **Belantamab Mafodotin:** In Studien/off-label. * **Neu (Onkopedia 2025):** Bei Dara-Refraktärität ohne t(11;14): Bispezifische Antikörper (z. B. Teclistamab) oder CAR-T (anti-BCMA, z. B. HBI0101: hohe Responses) in Zentren prüfen (Infektions-/Mortalitätsrisiko hoch) [Onkopedia Juli 2025](https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/amyloidose-leichtketten-al-amyloidose/@@guideline/html/index.html); [CAR-T JCO 2025](https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.24-02252). #### 3.2.3 Management bei schwerer kardialer Amyloidose (Mayo Stadium IIIb) Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz (NT-proBNP > 8500 ng/L) sind extrem empfindlich gegenüber Therapietoxizität. * **Modifiziertes Schema:** Start oft ohne Cyclophosphamid ("Dara-Vd") oder niedrig dosiert. * **Bortezomib:** Vorsicht, kann Herzinsuffizienz verschlechtern (selten) oder Hypotension verursachen. * **Stationäre Einleitung:** Dringend empfohlen zur Rhythmusüberwachung. #### 3.2.4 Supportive Therapie & Symptomkontrolle * **Herzinsuffizienz:** * *Diuretika:* Torasemid (bessere Bioverfügbarkeit bei Darmödemen) 10-20 mg p.o. 1-0-0, titriert nach Gewicht. Ziel: "Trockengewicht". * supportive SGLT2-Inhibitoren [Steinhardt et al., J Clin Med 2024](https://www.mdpi.com/2077-0383/13/1/283). * *Kontraindiziert/Vorsicht:* Beta-Blocker, ACE-Hemmer/AT1-Blocker, Digitalis [DGK Konsensus 2023](https://leitlinien.dgk.org/2023/versorgung-von-patienten-mit-kardialer-amyloidose/). * **Orthostase (Autonome Neuropathie):** * *Midodrin:* 2,5 mg p.o. (Steigerung bis 10 mg 1-1-1), letzte Dosis nicht < 4h vor dem Schlafen (Supine Hypertension). * *Kompressionsstrümpfe.* *** ## 4. Management & Verlaufskontrolle * **Ambulant:** Patienten im Mayo Stadium I/II, hämodynamisch stabil, gute Compliance. * **Stationär:** * Therapieeinleitung bei Mayo Stadium IIIa/IIIb (hohes Risiko für plötzlichen Herztod/Arrhythmien). * Manifeste kardiale Dekompensation (Lungenödem, Anasarka). * Synkopen unklarer Genese. * Schwere Niereninsuffizienz zur Flüssigkeitsbilanzierung. * **Intensivstation:** Kardiogener Schock, lebensbedrohliche Arrhythmien (z.B. VT, höhergradiger AV-Block), Notwendigkeit von Katecholaminen. ### 4.2 Monitoring & Verlaufsparameter Das hämatologische Ansprechen geht dem organischen Ansprechen oft um Monate voraus. * **Jeden Zyklus (vor neuer Gabe):** * dFLC (Differenz der freien Leichtketten): Ziel ist dFLC < 10 mg/L (VGPR/CR). * NT-proBNP & Troponin (Cave: Niereninsuffizienz und Vorhofflimmern beeinflussen Werte). * Kreatinin, Albumin im Spontanurin. * **Alle 3-6 Monate:** * 24h-Sammelurin (Proteinurie-Verlauf). * Echokardiographie (Strukturparameter ändern sich nur sehr langsam). ### 4.3 Entlasskriterien & Nachsorge * **Entlassung:** Hämodynamisch stabil, rückläufige Ödeme, Verträglichkeit der ersten Therapiezyklen gesichert, orale Diuretika eingestellt. * **Nachsorge:** Engmaschige Anbindung an spezialisiertes Amyloidose-Zentrum (Interdisziplinäres Netzwerk gemäß [DGK/DGHO](https://leitlinien.dgk.org/2023/versorgung-von-patienten-mit-kardialer-amyloidose/)). *** ## 5. Prognose & Komplikationen ### 5.1 Typischer Verlauf & Prognose Die Prognose wird fast ausschließlich durch die Schwere der Herzbeteiligung bestimmt. * **Ohne Therapie:** Medianes Überleben < 6-12 Monate bei schwerer Herzbeteiligung. * **Mit modernen Therapien (Dara-VCd):** * Patienten, die ein tiefes hämatologisches Ansprechen (CR/VGPR) erreichen, haben eine exzellente Langzeitprognose (5-Jahres-Überleben > 70-80 %). * Mayo IIIB/IIIC (AL-ISS): Frühmortalität 30-40 % [AL-ISS, JCO 2025](https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO-25-02558). ### 5.2 Häufige Komplikationen * **Plötzlicher Herztod:** Häufigste Todesursache (elektromechanische Dissoziation, PEA), oft unabhängig von LVEF. * **Nierenversagen:** Dialysepflichtigkeit bei ca. 10-20 % der Patienten. * **Therapie-Toxizität:** Infektanfälligkeit (insb. 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