32:I[42216,["/_next/static/immutable/chunks/0a6cla3faq1p4.js","/_next/static/immutable/chunks/3zvthh08dta0f.js","/_next/static/immutable/chunks/1451mcpb7qksu.js","/_next/static/immutable/chunks/2wbs8rovare1j.js","/_next/static/immutable/chunks/3fp4j6nfxnltv.js","/_next/static/immutable/chunks/3a8z41-xnnkgm.js","/_next/static/immutable/chunks/1jen65y40balo.js","/_next/static/immutable/chunks/0p3rgmh_w0tad.js","/_next/static/immutable/chunks/3od6p-_eknx26.js","/_next/static/immutable/chunks/2_kdmfq144s9b.js","/_next/static/immutable/chunks/3a9uslpmyop49.js","/_next/static/immutable/chunks/1jlo4leaq8rv_.js","/_next/static/immutable/chunks/2_tbddy0vabnq.js","/_next/static/immutable/chunks/38_xgg55jfvhy.js","/_next/static/immutable/chunks/1zh_635ooe-kk.js","/_next/static/immutable/chunks/3gnu7g2ipf7uf.js","/_next/static/immutable/chunks/3430s40haidp6.js","/_next/static/immutable/chunks/1tt4zww0qo-4a.js","/_next/static/immutable/chunks/1cvkopqbv9b38.js","/_next/static/immutable/chunks/22yzvwsee9331.js","/_next/static/immutable/chunks/0iao5a4k34r3f.js","/_next/static/immutable/chunks/3jnk9p-ibf0wk.js","/_next/static/immutable/chunks/41a4_6ehzo7_e.js","/_next/static/immutable/chunks/1aeaxcu5pex2u.js","/_next/static/immutable/chunks/09z4z5o6ojxl2.js"],"PrintArticleButton"] 33:T11463, # Hypereosinophiles Syndrom: Diagnostik, Risikostratifikation und Therapie ## 1. Definition & Grundlagen ### 1.1 Definition & Klassifikation **Hypereosinophilie (HE)** liegt vor bei einer absoluten Eosinophilenzahl im peripheren Blut von **≥1,5 × 10⁹/l** — entsprechend ≥1.500/µl — wiederholt nachgewiesen oder bei ausgeprägter Gewebe-Eosinophilie. Eine frühere starre Forderung nach mindestens 6 Monaten Persistenz ist klinisch überholt: Bei Organschädigung darf die Diagnostik und Therapie nicht verzögert werden [BSH Eosinophilie-Leitlinie](https://b-s-h.org.uk/media/2897/bcsh-eosinophilia-guideline_finalresubmissioncopy_12th-oct-2016.pdf). **Hypereosinophiles Syndrom (HES)** bezeichnet eine Hypereosinophilie mit **eosinophilenvermittelter Organbeteiligung** nach Ausschluss naheliegender sekundärer Ursachen. Typische Zielorgane sind Herz, Lunge, Haut, Gastrointestinaltrakt, Nervensystem, Milz, Leber und Gefäße. Praktische Einteilung: | Entität | Diagnostische Kernaussage | Typische Hinweise | | ---------------------------------------- | ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ | ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | | **Reaktive/sekundäre Eosinophilie** | Eosinophilie durch externe oder inflammatorische Ursache | Medikamente, Parasitosen, Allergie/Asthma, EGPA, Autoimmunität, Malignom, Nebenniereninsuffizienz | | **Klonale/myeloische Eosinophilie** | Eosinophile sind Teil einer myeloischen Neoplasie | FIP1L1-PDGFRA, PDGFRB-, FGFR1-, JAK2-Rearrangements, BCR-ABL1, KIT D816V, Blasten, Dysplasie, Splenomegalie, hohes Vitamin B12/Tryptase | | **FIP1L1-PDGFRA-positive HES/CEL** | Imatinib-sensitive Fusionskinase-Erkrankung | Häufig männlich, hohe Eosinophile, Splenomegalie, kardiale Beteiligung möglich | | **Lymphozytäres HES, L-HES** | Aberrante oder klonale T-Zellen produzieren eosinophilopoetische Zytokine, v. a. IL-5 | Hautmanifestationen, Pruritus, Angioödeme, Lymphadenopathie, hohes IgE, aberranter T-Zell-Phänotyp, TCR-Klonalität | | **Idiopathisches HES** | HE mit Organschaden ohne nachweisbare sekundäre, myeloische oder lymphozytäre Ursache | Ausschlussdiagnose; regelmäßige Re-Evaluation erforderlich | | **Chronische eosinophile Leukämie, NOS** | Klonale eosinophile Neoplasie ohne definierende Rearrangements, mit morphologischen/molekularen Neoplasiekriterien | Knochenmarkdysplasie, Blastenvermehrung, klonale Marker; Abgrenzung zu idiopathischer HE/HES relevant [ICC eosinophile Erkrankungen](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37283522/) | **ICD-10-orientiert** wird Eosinophilie häufig unter D72.1 kodiert; neoplastische eosinophile Erkrankungen können je nach Befund unter myeloische Neoplasien fallen. Für Therapieentscheidungen ist die ICD-Kodierung weniger relevant als die Trennung in **reaktiv**, **myeloisch/klonal**, **lymphozytär** und **idiopathisch**. ### 1.2 Epidemiologie HES ist selten. Populations- und Registerdaten variieren wegen unterschiedlicher Definitionen; die geschätzte Prävalenz liegt ungefähr im Bereich von **<1 bis etwa 6 pro 100.000 Personen**. Erkrankungsbeginn ist im Erwachsenenalter häufiger als im Kindesalter; myeloische, insbesondere FIP1L1-PDGFRA-positive Formen betreffen häufiger Männer. L-HES und idiopathisches HES sind heterogener und können bei beiden Geschlechtern auftreten. Wichtige Risikokonstellationen für klinisch relevante Eosinophilie: * **Reiseanamnese oder Herkunft aus Endemiegebieten**: Strongyloides, Schistosomen, Filarien, Toxocara. * **Neue Medikamente innerhalb der letzten Wochen bis Monate**: Antibiotika, Antikonvulsiva, Allopurinol, NSAR, Biologika, Immuncheckpoint-Inhibitoren. * **Asthma, chronische Rhinosinusitis, Polyposis nasi, Neuropathie**: Verdacht auf EGPA. * **B-Symptome, Lymphadenopathie, Splenomegalie, Zytopenien**: hämatologische Neoplasie. * **Kardiale Symptome oder Troponinanstieg**: hohes Risiko für HES-bedingte Morbidität und Mortalität. ### 1.3 Ätiologie & Pathophysiologie Eosinophile verursachen Organschäden durch Freisetzung zytotoxischer Granulaproteine wie major basic protein, eosinophil cationic protein und eosinophil peroxidase, durch Lipidmediatoren, Zytokine, Endothelschädigung und prothrombotische Effekte. Besonders relevant ist die **kardiale Dreiphasigkeit**: 1. **Akute nekrotische Phase**: Myokarditis, Troponinanstieg, Rhythmusstörungen. 2. **Thrombotische Phase**: intrakardiale Thromben, arterielle oder venöse Embolien. 3. **Fibrotische Phase**: Endomyokardfibrose, restriktive Kardiomyopathie, Klappeninsuffizienz. Pathogenetisch unterscheidet man: * **Zytokin-getriebene Eosinophilie**: v. a. IL-5, IL-3, GM-CSF, häufig bei L-HES oder reaktiver Eosinophilie. * **Myeloische autonome Eosinophilie**: aktivierende Tyrosinkinase-Fusionen wie FIP1L1-PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 oder JAK2. * **Idiopathische Eosinophilie**: keine Ursache trotz strukturierter Abklärung; klinisch weiterhin potenziell organbedrohend. *** ## 2. Diagnostik ### 2.1 Klinisches Bild & Anamnese #### Typische Symptome HES kann asymptomatisch beginnen oder fulminant verlaufen. Häufige Manifestationen: * **Allgemein**: Fatigue, Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust. * **Haut**: Pruritus, Urtikaria, Ekzem, Angioödem, Papeln, Erythrodermie. * **Lunge**: Husten, Dyspnoe, wheezing, pulmonale Infiltrate, Pleuraerguss. * **Herz**: Thoraxschmerz, Belastungsdyspnoe, Palpitationen, Synkope, Zeichen der Herzinsuffizienz. * **Gastrointestinal**: Bauchschmerz, Diarrhö, Übelkeit, Malabsorption, eosinophile Gastroenteritis. * **Neurologisch**: Mononeuritis multiplex, sensible Ausfälle, Schlaganfall, Enzephalopathie. * **Vaskulär/thrombotisch**: tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, arterielle Embolien. #### Wichtige anamnestische Fragen Bei jeder Eosinophilie ≥1,5 × 10⁹/l gezielt erfragen: 1. **Zeitverlauf** * Erstnachweis? * Vorwerte? * Persistenz über Wochen? * Akuter Anstieg nach Medikamentenstart? 2. **Medikamente und Expositionen** * Neue Medikamente in den letzten 3 Monaten. * Allopurinol, Antiepileptika, Betalaktame, Sulfonamide, Vancomycin, Dapson, Minocyclin, NSAR. * Biologika, Immuncheckpoint-Inhibitoren, pflanzliche Präparate. 3. **Infektions- und Reiseanamnese** * Tropen/Subtropen, Barfußlaufen, Süßwasserkontakt, Rohfleisch/Fisch. * Herkunft aus oder Aufenthalt in Strongyloides-Endemiegebieten. * Immunsuppression oder geplante Steroidtherapie. 4. **Atopie und Systemerkrankungen** * Asthma, Sinusitis, Nasenpolypen. * Neuropathie, Purpura, Glomerulonephritiszeichen. * Autoimmunerkrankungen. 5. **Malignom- und Hämatologiehinweise** * B-Symptome, Lymphknotenschwellung, Splenomegalie. * Thrombosen, Blutungsneigung. * Frühere myeloische oder lymphatische Neoplasien. #### Red Flags Diese Befunde erfordern **same-day stationäre Abklärung** und meist sofortige Therapie: * Troponin erhöht, Thoraxschmerz, neue ST/T-Veränderungen, Arrhythmie. * Dyspnoe in Ruhe, SpO₂ <92 %, neue diffuse Infiltrate. * Fokal-neurologisches Defizit, Krampfanfall, Verwirrtheit. * Synkope, Hypotonie, Schock. * Nachweis oder starker Verdacht auf Thrombose, Lungenembolie, intrakardialen Thrombus. * Eosinophile ≥5,0 × 10⁹/l mit Symptomen oder raschem Anstieg. * Eosinophile ≥10,0 × 10⁹/l auch ohne eindeutige Symptome: dringliche hämatologische Abklärung. * Blasten im peripheren Blut, ausgeprägte Anämie/Thrombozytopenie, Leukozytose mit Linksverschiebung. * Splenomegalie plus erhöhtes Vitamin B12 oder Tryptase. ### 2.2 Körperliche Untersuchung Die Untersuchung muss organsystematisch erfolgen: * **Vitalparameter**: Blutdruck, Herzfrequenz, Temperatur, Atemfrequenz, SpO₂. * **Haut**: Urtikaria, Ekzeme, Purpura, Livedo, Ulzerationen, Erythrodermie. * **Lymphknoten**: zervikal, axillär, inguinal; bei L-HES und Lymphomverdacht wichtig. * **Herz**: Zeichen der Herzinsuffizienz, neue Geräusche, Halsvenenstauung, periphere Ödeme. * **Lunge**: Giemen, Rasselgeräusche, Zeichen von Pleuraerguss. * **Abdomen**: Hepato-/Splenomegalie. * **Neurologie**: Hirnnerven, Motorik, Sensibilität, Reflexe, Mononeuritis-multiplex-Muster. * **Gefäße**: Beinödeme, Druckschmerz, periphere Pulse, Zeichen arterieller Embolie. ### 2.3 Diagnostischer Algorithmus / Stufendiagnostik #### Wann wird erweitert abgeklärt? Eine **erweiterte hämatologische und organspezifische Diagnostik** ist indiziert bei: * **persistierender Eosinophilie ≥1,5 × 10⁹/l** ohne offensichtliche Ursache, * jeder Eosinophilie mit **systemischen Symptomen**, * jeder Eosinophilie mit **möglicher Organbeteiligung**, * Eosinophilen **>5,0 × 10⁹/l** auch bei geringer Symptomatik, * pathologischem Blutausstrich, Zytopenien, Splenomegalie oder B-Symptomen. Die BSH-Leitlinie empfiehlt bei persistierender Eosinophilie ≥1,5 × 10⁹/l oder systemischen Symptomen eine erweiterte Abklärung; bei Endorganschaden soll nicht sechs Monate abgewartet werden [BSH Eosinophilie-Leitlinie](https://b-s-h.org.uk/media/2897/bcsh-eosinophilia-guideline_finalresubmissioncopy_12th-oct-2016.pdf). #### Schritt 1: Basisdiagnostik in Praxis, Notaufnahme oder Ambulanz Bei AEC ≥1,5 × 10⁹/l oder Organverdacht sofort: | Untersuchung | Zweck | Handlungsrelevante Befunde | | ------------------------------------------------- | ------------------------------------- | ------------------------------------------------------------ | | Blutbild mit Differenzialblutbild, Wiederholung | Bestätigung, Dynamik | AEC ≥1,5 × 10⁹/l; rascher Anstieg; Zytopenien | | Manueller Blutausstrich | Blasten, Dysplasie, Parasitenhinweise | Blasten → hämatologischer Notfall | | CRP, BSG | Entzündung, Vaskulitis, Infektion | Stark erhöht: Infekt/Autoimmunität/Malignom mitdenken | | Kreatinin, eGFR, Elektrolyte, Leberwerte, Albumin | Organfunktion, Therapieplanung | Nieren-/Leberbeteiligung, Dosisanpassung | | LDH, Harnsäure | Zellumsatz, Neoplasie | Erhöht bei myeloischer Neoplasie möglich | | Vitamin B12, Serumtryptase | myeloische HES-Hinweise | Erhöhung spricht für myeloische Variante/Mastzellassoziation | | Gesamt-IgE | Atopie, L-HES, Parasitosen | Sehr hoch bei L-HES/Atopie/Helminthen möglich | | Troponin T oder I, NT-proBNP | kardiale Beteiligung | Troponinanstieg = Notfallabklärung | | Gerinnung, D-Dimere bei Symptomen | Thromboserisiko | Bei Verdacht Bildgebung einleiten | | Urinstatus, Protein/Kreatinin-Quotient | renale Beteiligung, EGPA | Hämaturie/Proteinurie → Nephrologie/Vaskulitisdiagnostik | | HIV, Hepatitis B/C nach Risiko | sekundäre Ursachen, Immunsuppression | Relevant vor Biologika/Immunsuppression | | Strongyloides-IgG, Stuhl auf Parasiten | Steroidsicherheit, sekundäre Ursache | Bei Risiko vor Steroiden Ivermectin geben | #### Schritt 2: Sofortiges Organscreening bei HE/HES-Verdacht Bei HE oder HES-Verdacht sollten **Thoraxbildgebung, Echokardiographie, Troponin T und Lungenfunktion** eingesetzt werden [BSH Eosinophilie-Leitlinie](https://b-s-h.org.uk/media/2897/bcsh-eosinophilia-guideline_finalresubmissioncopy_12th-oct-2016.pdf). Praktisch: * **EKG sofort** bei allen symptomatischen Patienten und bei AEC ≥1,5 × 10⁹/l mit unklarer Dauer. * **Troponin und NT-proBNP** initial; bei Symptomen oder erhöhtem Troponin nach 6–12 h wiederholen. * **Transthorakale Echokardiographie** innerhalb von 24–72 h bei Verdacht; sofort bei Troponinanstieg, Dyspnoe, Thoraxschmerz, Synkope. * **Röntgen-Thorax oder CT-Thorax** bei Husten, Dyspnoe, Fieber, Hypoxie oder unklarer HE. * **Lungenfunktion inklusive Diffusionskapazität** bei stabilen Patienten mit respiratorischen Symptomen oder Verlaufskontrolle. * **Kardio-MRT** bei Troponinanstieg, unklarer Myokarditis, echoauffälligem Befund oder Verdacht auf Endomyokardfibrose. * **Duplexsonographie/CT-Angiographie** bei klinischem Thrombose- oder Embolieverdacht. * **MRT/CT Schädel** bei neurologischen Ausfällen oder Enzephalopathie. #### Schritt 3: Molekulare und hämatologische Abklärung Bei Eosinophilen ≥1,5 × 10⁹/l ohne offensichtliche Ursache soll initial aus peripherem Blut auf **FIP1L1-PDGFRA** mittels FISH oder nested RT-PCR getestet werden [BSH Eosinophilie-Leitlinie](https://b-s-h.org.uk/media/2897/bcsh-eosinophilia-guideline_finalresubmissioncopy_12th-oct-2016.pdf). **Empfohlene Stufenlogik:** 1. **FIP1L1-PDGFRA aus peripherem Blut** * Indikation: jede ungeklärte persistierende HE ≥1,5 × 10⁹/l, besonders bei männlichem Patienten, Splenomegalie, hohem Vitamin B12/Tryptase, kardialer Beteiligung. * Methode: FISH für CHIC2-Deletion/FIP1L1-PDGFRA oder RT-PCR. * Konsequenz bei positivem Befund: Imatinib 100 mg p.o. 1-0-0. 2. **Knochenmarkaspirat und -biopsie** * Indikation: ```text - FIP1L1-PDGFRA negativ und HE persistiert ungeklärt. ``` ```text - AEC >5 × 10⁹/l. ``` ```text - Blasten, Dysplasie, Zytopenien, Thrombozytose, Splenomegalie. ``` ```text - erhöhtes Vitamin B12 oder Tryptase. ``` ```text - Verdacht auf CEL-NOS, MPN, MDS/MPN oder systemische Mastozytose. ``` * Untersuchungen: ```text - Morphologie, Blastenanteil, Fibrosegrad. ``` ```text - Durchflusszytometrie. ``` ```text - Konventionelle Zytogenetik. ``` ```text - FISH/RT-PCR/NGS für PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, JAK2-Rearrangements, BCR-ABL1, ETV6-ABL1, FLT3-Fusionen. ``` ```text - KIT D816V bei erhöhter Tryptase, Mastzellaggregaten oder Anaphylaxieanamnese. ``` ```text - Myeloisches NGS-Panel bei Verdacht auf klonale Erkrankung. ``` 3. **T-Zell-Immunphänotypisierung und TCR-Klonalitätsanalyse** * Indikation: ```text - FIP1L1-PDGFRA negatives HES ohne sekundäre Ursache. ``` ```text - Hautdominante Erkrankung, Pruritus, Urtikaria, Angioödeme. ``` ```text - Lymphadenopathie, hohes IgE, rezidivierende Schübe. ``` * Gesuchte Phänotypen: ```text - CD3⁻CD4⁺. ``` ```text - CD3⁺CD4⁻CD8⁻. ``` ```text - CD4⁺CD7⁻ oder CD4⁺CD26⁻ Expansionen. ``` * Interpretation: ```text - Aberranter T-Zell-Phänotyp plus TCR-Klonalität stützt L-HES. ``` ```text - TCR-Klonalität allein beweist L-HES nicht, da kleine T-Zell-Klone auch reaktiv oder altersassoziiert vorkommen können. ``` ```text - Bei L-HES sind regelmäßige Kontrollen auf T-Zell-Lymphom-Entwicklung sinnvoll; die Evidenz bleibt wegen Seltenheit heterogen [L-HES Review 2022](). ``` ### 2.4 Laborparameter #### Basis-Labor Minimalset bei Verdacht auf HES: * Blutbild mit Differenzialblutbild und Retikulozyten. * Blutausstrich mit manueller Differenzierung. * CRP, BSG. * Kreatinin/eGFR, Harnstoff, Elektrolyte. * AST, ALT, γ-GT, AP, Bilirubin, Albumin. * LDH, Harnsäure. * CK bei Myalgien. * Troponin T/I, NT-proBNP. * Gerinnung: INR, aPTT, Fibrinogen; D-Dimere bei Thromboseverdacht. * Urinstatus, Albumin- oder Protein/Kreatinin-Quotient. * Vitamin B12, Serumtryptase. * Gesamt-IgE. * Immunglobuline bei Infektneigung oder Lymphoproliferationsverdacht. #### Infektionsdiagnostik Vor hochdosierten Steroiden besonders wichtig: * **Strongyloides-IgG** bei Aufenthalt/Herkunft aus Endemiegebiet, unklarer Exposition oder geplanter Immunsuppression. * **Stuhl auf Wurmeier/Parasiten**, idealerweise 3 Proben an unterschiedlichen Tagen; Sensitivität ist bei Strongyloides begrenzt. * Je nach Anamnese: Schistosoma-, Filarien-, Toxocara-, Trichinella-Serologie. * HIV, Hepatitis B/C bei Risikokonstellation und vor längerfristiger Immunsuppression. * Blutkulturen bei Fieber oder Sepsisverdacht. Bei vital bedrohlicher HES-Manifestation darf die Steroidgabe nicht bis zum Erhalt aller Parasitenbefunde verzögert werden; bei Strongyloides-Risiko wird Ivermectin parallel gegeben [BSH Eosinophilie-Leitlinie](https://b-s-h.org.uk/media/2897/bcsh-eosinophilia-guideline_finalresubmissioncopy_12th-oct-2016.pdf). #### Autoimmun- und Vaskulitisdiagnostik Gezielt, nicht wahllos: * ANCA, MPO-ANCA, PR3-ANCA bei Asthma, Sinusitis, Neuropathie, Purpura, Glomerulonephritis oder pulmonalen Infiltraten. * ANA, ENA, dsDNA, Komplement bei Kollagenoseverdacht. * Rheumafaktor/CCP nur bei passender Klinik. * ACE, sIL-2R und weitere Marker nur bei granulomatösem oder lymphoproliferativem Verdacht. ### 2.5 Bildgebende Verfahren #### Verfahren der 1. Wahl | Verfahren | Indikation | Typische Befunde | | ------------------------------------------------ | ------------------------------------------------------------------- | -------------------------------------------------------------------------------- | | Röntgen-Thorax | Basis bei respiratorischen Symptomen, Fieber, unklarer HE | Fleckige Infiltrate, Pleuraerguss, Kardiomegalie | | CT-Thorax, bevorzugt HR-CT bei Lungenbeteiligung | Dyspnoe, Hypoxie, persistierende Infiltrate, unklarer Röntgenbefund | Milchglas, Konsolidierungen, noduläre Infiltrate, Pleuraergüsse | | Abdomen-Sonographie | Splenomegalie, Hepatopathie, Lymphadenopathie | Spleno-/Hepatomegalie, abdominelle Lymphknoten | | Echokardiographie | alle mit kardialem Verdacht; niedrigschwellig bei HE | Wandbewegungsstörung, apikale Thromben, Klappeninsuffizienz, restriktives Muster | #### Spezialisierte Bildgebung * **Kardio-MRT**: beste nichtinvasive Methode bei Verdacht auf eosinophile Myokarditis oder Endomyokardfibrose; zeigt Ödem, late gadolinium enhancement, Thromben. * **CT-Angiographie Lunge**: bei Dyspnoe, Thoraxschmerz, Synkope, D-Dimer-Erhöhung und klinischem Verdacht auf Lungenembolie. * **MRT Gehirn**: bei neurologischen Defiziten; embolische Infarkte können Hinweis auf kardiales HES sein. * **PET-CT**: nicht Routine; sinnvoll bei Lymphomverdacht, unklarer systemischer Entzündung, Lymphadenopathie oder okkulter Neoplasie. ### 2.6 Apparative & funktionelle Diagnostik | Test | Wann indiziert? | Interpretation | | ------------------------------------- | ------------------------------------------------------------------- | ---------------------------------------------------------------------------- | | EKG | initial bei HE/HES, sofort bei Symptomen | ST/T-Veränderungen, AV-Block, Arrhythmien → stationär | | Echokardiographie | Troponin↑, Dyspnoe, Thoraxschmerz, lange HE-Dauer; niedrigschwellig | apikale Thromben, restriktive Füllung, Klappenschäden | | Kardio-MRT | Troponin↑ trotz unauffälliger Echo, Myokarditisverdacht | Myokardödem, Fibrose, Thromben | | Spirometrie/Bodyplethysmographie/DLCO | stabile respiratorische Symptome, Verlauf | Obstruktion bei Asthma/EGPA, Restriktion/DLCO↓ bei parenchymaler Beteiligung | | Bronchoskopie/BAL | unklare Infiltrate, Infektausschluss vor Immunsuppression | BAL-Eosinophilie stützt pulmonale eosinophile Erkrankung | | Endoskopie mit Biopsien | GI-Symptome, Malabsorption, Blutung | Gewebe-Eosinophilie; Parasiten/Malignom ausschließen | | Hautbiopsie | Purpura, noduläre Läsionen, Lymphomverdacht | Vaskulitis, eosinophile Dermatitis, kutanes T-Zell-Lymphom | | Nervenleitdiagnostik | Neuropathie | Mononeuritis multiplex → EGPA/Vaskulitis/HES-Schaden | ### 2.7 Testcharakteristika & Differenzialdiagnosen Für HES existiert kein einzelner Test mit ausreichender Sensitivität und Spezifität. Die Diagnose entsteht durch **Schwellenwert + Persistenz/Dynamik + Organschaden + Ausschluss sekundärer Ursachen + molekulare Subtypisierung**. Praktische Bewertung: * **AEC ≥1,5 × 10⁹/l** hat hohe Sensitivität für klinisch relevante HE, aber geringe Spezifität für HES. * **FIP1L1-PDGFRA positiv** ist therapeutisch hoch spezifisch für eine Imatinib-sensitive myeloische Erkrankung. * **FIP1L1-PDGFRA negativ** schließt klonale Eosinophilie nicht aus; PDGFRB-, FGFR1-, JAK2-, BCR-ABL1-, KIT- und andere myeloische Aberrationen müssen je nach Klinik geprüft werden. * **Aberrante T-Zellen + TCR-Klonalität** stützen L-HES, beweisen aber allein keine eosinophilenvermittelte Organerkrankung. * **Troponinanstieg bei HE** ist bis zum Beweis des Gegenteils als eosinophile Myokardschädigung, Myokardinfarkt, Myokarditis oder Lungenembolie abzuklären. Wichtige Differenzialdiagnosen: | Differenzialdiagnose | Hinweise | Abgrenzung | | -------------------------- | --------------------------------------------------------------- | --------------------------------------------------- | | Medikamentenreaktion/DRESS | Fieber, Exanthem, Lymphadenopathie, Hepatitis, neues Medikament | Medikamentenstopp, RegiSCAR-Kriterien, Organlabor | | Helmintheninfektion | Reise, Migration, GI-/Haut-/Lungensymptome | Serologie, Stuhl, ggf. empirische Therapie | | EGPA | Asthma, Sinusitis, Polyposis, Neuropathie, Purpura | ANCA, Bildgebung, Biopsie, Organmuster | | Allergie/Atopie | Rhinitis, Asthma, Ekzem, IgE↑ | meist mildere Eosinophilie; Organbedrohung atypisch | | Eosinophile Pneumonie | Fieber, Husten, Infiltrate | CT, BAL, Medikamenten-/Infektabklärung | | Adrenale Insuffizienz | Müdigkeit, Hypotonie, Hyponatriämie | Morgenkortisol, ACTH-Test | | Lymphom/solide Tumoren | B-Symptome, Lymphadenopathie | CT/PET-CT, Biopsie | | Systemische Mastozytose | Anaphylaxie, Flush, Tryptase↑ | KIT D816V, Knochenmark | | Myeloische Neoplasie | Splenomegalie, B12/Tryptase↑, Blasten | Knochenmark, Zytogenetik, NGS | #### Häufige diagnostische Fehler 1. **Nur den Prozentwert der Eosinophilen betrachten**: Entscheidend ist die absolute Eosinophilenzahl. 2. **Bei Organschaden sechs Monate abwarten**: Bei Troponinanstieg, neurologischen Symptomen oder Thrombose sofort handeln. 3. **Steroidgabe ohne Strongyloides-Risikoabfrage**: Bei Risiko parallel Ivermectin geben. 4. **FIP1L1-PDGFRA nicht testen**: Dadurch wird eine hochgradig Imatinib-sensitive Erkrankung übersehen. 5. **L-HES nicht suchen**: Bei Hautmanifestationen, hohem IgE oder Lymphadenopathie Flowzytometrie und TCR-Analyse veranlassen. *** ## 3. Therapie ### 3.1 Therapeutischer Algorithmus Die Therapie richtet sich nach **Akuität**, **Organbedrohung** und **Subtyp**. #### Sofortentscheidung | Situation | Setting | Soforttherapie | | ---------------------------------------------------------------------------------------------------- | --------------------------------------------------------------- | ----------------------------------------------------------------------------------------------- | | Asymptomatisch, AEC 1,5–5,0 × 10⁹/l, stabile Organwerte | ambulant möglich, aber strukturierte Abklärung | keine reflexhafte Steroidgabe; Ursachenklärung innerhalb weniger Tage bis Wochen | | Symptome ohne Vitalbedrohung | meist ambulant mit enger Kontrolle oder stationär je nach Organ | Prednisolon 0,5–1 mg/kg/Tag p.o. nach Basisdiagnostik, wenn HES wahrscheinlich | | Troponin↑, Myokarditis, neurologische Defizite, Hypoxie, Thrombose | stationär | Methylprednisolon i.v.; Organdiagnostik; Antikoagulation bei Thrombose | | Schock, schwere Arrhythmie, respiratorische Insuffizienz, akuter Schlaganfall, massive Lungenembolie | Intensivstation | Hochdosis-Steroide i.v., Organersatz/Supportivtherapie, Hämatologie/Kardiologie/Intensivmedizin | #### Subtypbasierte Langzeittherapie 1. **FIP1L1-PDGFRA positiv oder PDGFRB-rearrangiert**\ → Imatinib ist Therapie der Wahl. 2. **FIP1L1-PDGFRA negativ, idiopathisches oder lymphozytäres HES, unzureichend kontrolliert**\ → Steroide zur raschen Kontrolle; steroidabhängig/refraktär: Mepolizumab 300 mg s.c. alle 4 Wochen als etablierte zugelassene Option. 3. **Andere klonale Rearrangements** * FGFR1, bestimmte JAK2-Fusionen, aggressive myeloische Neoplasien: hämatologisches Zentrum; zielgerichtete Therapie nur bei passender Mutation, allogene Stammzelltransplantation bei geeigneten Patienten erwägen. * Bei JAK2- oder FGFR1-Fusionen kann TKI-Ansprechen transient sein; Transplantationsstrategie abhängig von Alter, Komorbidität und Spenderverfügbarkeit prüfen [Allergo HES Review](https://link.springer.com/article/10.1007/s40629-022-00221-w). ### 3.2 Medikamentöse Therapie #### 3.2.1 Notfalltherapie bei schwerem oder lebensbedrohlichem HES **Indikationen für sofortige Steroidgabe:** * Troponinanstieg oder Verdacht auf eosinophile Myokarditis. * Neue Herzinsuffizienz, Rhythmusstörung, Synkope. * Neurologische Defizite, Schlaganfall, Enzephalopathie. * Hypoxämie, diffuse pulmonale Infiltrate, drohendes respiratorisches Versagen. * Thromboembolische Ereignisse. * Rasch progrediente Organfunktionsstörung. | Maßnahme | Konkretes Vorgehen | | ------------------------------------------------------------- | ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | | Methylprednisolon bei schwerer Organbeteiligung | 1–2 mg/kg/Tag i.v., z. B. 80 mg/Tag bei 70–80 kg, aufgeteilt 1-0-1 oder als Tagesdosis | | Methylprednisolon-Puls bei vitaler Bedrohung | 500–1.000 mg i.v. 1× täglich für 1–3 Tage, danach 1 mg/kg/Tag Prednisolonäquivalent | | Prednisolon bei stabiler, aber therapiepflichtiger Erkrankung | 0,5–1 mg/kg/Tag p.o. morgens, meist 40–80 mg/Tag initial | | Strongyloides-Prophylaxe bei Risiko | Ivermectin 200 µg/kg p.o. 1× täglich für 2 Tage; bei Hyperinfektionsverdacht infektiologisch verlängern | | Antikoagulation bei Thrombose | therapeutische Antikoagulation, z. B. unfraktioniertes Heparin i.v. bei instabilen Patienten oder niedermolekulares Heparin gewichtsadaptiert; danach DOAK/VKA je nach Befund | | Magenschutz bei Hochdosis-Steroiden | Pantoprazol 40 mg p.o./i.v. 1-0-0 bei GI-Risiko | | Pneumocystis-Prophylaxe | bei Prednisolon ≥20 mg/Tag voraussichtlich ≥4 Wochen plus zusätzlicher Immunsuppression: Cotrimoxazol 960 mg p.o. 3×/Woche oder 480 mg täglich | Die BSH-Leitlinie empfiehlt bei schwerer oder lebensbedrohlicher Eosinophilie hochdosierte Kortikosteroide; bei Strongyloides-Risiko soll Ivermectin ergänzt werden [BSH Eosinophilie-Leitlinie](https://b-s-h.org.uk/media/2897/bcsh-eosinophilia-guideline_finalresubmissioncopy_12th-oct-2016.pdf). **Erwartetes Ansprechen:** Die Eosinophilenzahl sollte unter Steroiden typischerweise innerhalb von 24–72 h deutlich fallen. Fehlendes hämatologisches oder klinisches Ansprechen nach 48–72 h spricht für falsche Diagnose, klonale Erkrankung, unzureichende Dosis, persistierenden Trigger oder steroidrefraktäres HES. #### 3.2.2 FIP1L1-PDGFRA-positive HES/CEL | Medikament | Dosis | Anwendung | Kontrolle | | ------------------- | ----------------- | -------------------------------------------------------------------------- | -------------------------------------------------------------------------- | | Imatinib | 100 mg p.o. 1-0-0 | Erstlinie bei nachgewiesener FIP1L1-PDGFRA-Fusionskinase | Blutbild anfangs wöchentlich, dann alle 2–4 Wochen; molekulares Monitoring | | Imatinib-Eskalation | 400 mg/Tag p.o. | bei unzureichendem hämatologischem, klinischem oder molekularem Ansprechen | Nebenwirkungen, Leberwerte, Ödeme, Zytopenien | Die empfohlene Imatinib-Dosis bei HES/CEL mit nachgewiesener FIP1L1-PDGFRα-Fusionskinase beträgt 100 mg p.o. täglich; bei unzureichendem Ansprechen kann auf 400 mg/Tag gesteigert werden [Imatinib Dosierungsinformation](https://www.drugs.com/dosage/imatinib.html). In einer prospektiven multizentrischen Studie wurden alle 27 FIP1L1-PDGFRA-positiven Patienten unter Imatinib nach 1–10 Monaten RT-PCR-negativ, median nach 3 Monaten [Imatinib Haematologica Studie](https://haematologica.org/article/view/4556). **Praktisches Vorgehen:** * Bei positivem FIP1L1-PDGFRA: Imatinib 100 mg p.o. täglich sofort beginnen, wenn keine Kontraindikation. * Bei kardialer Beteiligung: zusätzlich Prednisolon 0,5–1 mg/kg/Tag für die initiale Entzündungskontrolle erwägen, eng kardial überwachen. * Bei kompletter Remission: Imatinib nicht eigenständig absetzen; molekulare Rezidive nach Absetzen sind beschrieben. * Bei Resistenz oder Progression: Adhärenz, Interaktionen, Mutationstestung und hämatologisches Zentrum. Wichtige Nebenwirkungen von Imatinib: * Ödeme, Übelkeit, Diarrhö, Muskelkrämpfe. * Zytopenien. * Transaminasenerhöhung. * Selten Herzinsuffizienz; bei vorbestehender kardialer Beteiligung engmaschig kontrollieren. #### 3.2.3 FIP1L1-PDGFRA-negatives idiopathisches oder lymphozytäres HES ##### Initialtherapie | Situation | Therapie | | ---------------------------------------- | ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ | | Organbeteiligung, aber stabil | Prednisolon 0,5–1 mg/kg/Tag p.o. morgens | | Hautdominantes L-HES ohne Organbedrohung | Prednisolon 0,3–0,5 mg/kg/Tag p.o. oder topische/systemische symptomatische Therapie, je nach Schwere | | Steroidansprechen | nach klinischer Stabilisierung langsames Ausschleichen, z. B. Reduktion um 5–10 mg alle 1–2 Wochen bis 20 mg, danach langsamer | | Steroidabhängigkeit | wenn Rezidiv bei >7,5–10 mg Prednisolon/Tag oder wiederholte Flares: steroid-sparende Therapie | ##### Mepolizumab Mepolizumab ist die am besten etablierte zugelassene Biologika-Option bei erwachsenen Patienten mit unzureichend kontrolliertem FIP1L1-PDGFRA-negativem HES ohne identifizierbare nicht-hämatologische sekundäre Ursache. | Parameter | Praxisangabe | | ------------------------- | ---------------------------------------------------------------------------------------- | | Wirkstoff | Mepolizumab | | Dosis | 300 mg s.c. | | Intervall | alle 4 Wochen | | Einsatz | Add-on zu bestehender HES-Therapie, besonders steroidabhängig oder rezidivierende Flares | | Bewertung des Ansprechens | nach 3–6 Monaten: Flares, Prednisolondosis, AEC, Organparameter | | Langzeitentscheidung | mindestens jährlich Fortsetzungsbedarf prüfen | Die EMA-Indikation lautet Add-on-Behandlung erwachsener Patienten mit unzureichend kontrolliertem HES ohne identifizierbare nicht-hämatologische sekundäre Ursache; die Anwendung erfolgt alle 4 Wochen, und der Langzeitbedarf soll jährlich überprüft werden [EMA Nucala EPAR](https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/nucala). In der Phase-III-Studie erhielten 108 Patienten mit FIP1L1-PDGFRA-negativem, unkontrolliertem HES Mepolizumab 300 mg s.c. oder Placebo alle 4 Wochen über 32 Wochen zusätzlich zur bestehenden Therapie; Mepolizumab reduzierte den Anteil der Patienten mit ≥1 HES-Flare um etwa 50 % gegenüber Placebo [Mepolizumab Phase III](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9579892/). Der G-BA sah 2022 für Mepolizumab bei Erwachsenen mit unzureichend kontrolliertem HES ohne erkennbare nicht-hämatologische sekundäre Ursache einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber Therapie nach ärztlicher Maßgabe [G-BA Mepolizumab HES](https://www.g-ba.de/beschluesse/5435/). **Typische Anwendung morgen früh:** * Patient mit idiopathischem HES, FIP1L1-PDGFRA negativ, zwei Schübe im letzten Jahr, aktuell 10–20 mg Prednisolon/Tag nötig:\ → Mepolizumab 300 mg s.c. alle 4 Wochen beginnen, Prednisolon zunächst stabil halten, nach 8–12 Wochen schrittweise reduzieren, wenn AEC, Symptome und Organparameter stabil bleiben. **Sicherheit und Monitoring:** * Häufig: Kopfschmerz, Reaktionen an der Injektionsstelle, Infekte der oberen Atemwege, Rückenschmerz. * Vor Therapiebeginn: Helminthenrisiko abklären; aktive Helmintheninfektion behandeln. * Impfstatus prüfen, insbesondere Influenza, Pneumokokken, COVID-19, Herpes zoster nach Alter/Risiko. * Nicht zur alleinigen Notfalltherapie bei akuter vitaler Organbedrohung einsetzen; Wirkung ist nicht so rasch kalkulierbar wie i.v. Steroide. ##### Benralizumab Benralizumab depletiert Eosinophile über IL-5-Rezeptor-α und antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität. In der 2026 publizierten NATRON-Phase-III-Studie reduzierte Benralizumab 30 mg alle 4 Wochen bei FIP1L1-PDGFRA-negativem HES das Risiko eines ersten HES-Flares über 24 Wochen signifikant: HR 0,35, 95-%-KI 0,18–0,69, p=0,0024; Flares traten bei 19,4 % versus 42,4 % auf [NATRON Benralizumab Studie](https://www.nature.com/articles/s41591-026-04315-8). **Praktische Einordnung:** * Dosierung in NATRON: **Benralizumab 30 mg s.c. alle 4 Wochen**. * Population: FIP1L1-PDGFRA-negatives HES ab 12 Jahren auf stabiler Hintergrundtherapie. * Lebensbedrohliches HES war ausgeschlossen; daher nicht als alleinige Akuttherapie bei Myokarditis, Schlaganfall, Schock oder respiratorischem Versagen verwenden. * Es gibt keine Head-to-head-Daten gegen Mepolizumab; Zulassung und Erstattung müssen lokal geprüft werden. ##### Weitere steroid-sparende Optionen Diese Optionen sind individuell und meist hämatologisch/immunologisch zu steuern; die Evidenz ist schwächer als für Imatinib bei FIP1L1-PDGFRA-positiver Erkrankung und Mepolizumab bei FIP1L1-PDGFRA-negativem HES. | Wirkstoff | Dosisbereich | Einsatz | Wichtige Kontrollen | | ------------------ | ------------------------------------------------------------- | ------------------------------------------------------------------------ | ----------------------------------------------------------------------- | | Hydroxyurea | 500 mg p.o. 1-0-0 bis 1.000 mg 1-0-1; titrieren nach Blutbild | zytoreduktiv bei hoher AEC, steroidrefraktär, myeloid geprägter Phänotyp | Blutbild wöchentlich zu Beginn, dann alle 2–4 Wochen; Schleimhaut, Haut | | Interferon-α | 1–3 Mio. I.E. s.c. 3×/Woche | steroid-sparend, auch L-HES/idiopathisch | Blutbild, Leberwerte, Depression, Autoimmunität | | Peginterferon-α-2a | 45–90 µg s.c. 1×/Woche | Alternative zu konventionellem IFN | wie oben | | Ciclosporin | 3–5 mg/kg/Tag p.o. in 2 Dosen | ausgewählte L-HES/entzündliche Phänotypen | Kreatinin, Blutdruck, Spiegel je nach Zentrum | | Azathioprin | 1–2 mg/kg/Tag p.o. | steroid-sparend bei entzündlicher Systemerkrankung | TPMT/NUDT15 falls verfügbar, Blutbild, Leberwerte | | Methotrexat | 10–25 mg p.o./s.c. 1×/Woche plus Folsäure | EGPA-/entzündungsnaher Phänotyp | Blutbild, Leberwerte, Nierenfunktion | | Alemtuzumab | nur Zentrum, z. B. niedrig dosierte Schemata | hochrefraktäres HES | schwere Infektionen, CMV, PJP-Prophylaxe | #### 3.2.4 Therapie sekundärer Ursachen * **Medikamentenreaktion**: auslösendes Medikament sofort absetzen; bei DRESS stationär prüfen, Prednisolon 0,5–1 mg/kg/Tag bei Organbeteiligung. * **Strongyloidiasis**: Ivermectin 200 µg/kg p.o. täglich für 2 Tage; bei Hyperinfektion täglich bis klinische und parasitologische Kontrolle. * **Schistosomiasis**: Praziquantel nach Spezies, häufig 40–60 mg/kg p.o. als Tagesgesamtdosis. * **EGPA**: je nach Schwere Glukokortikoide, Rituximab oder Cyclophosphamid bei organ-/lebensbedrohlicher Erkrankung; Mepolizumab in EGPA-spezifischer Dosierung ist gesondert zu betrachten. * **Malignomassoziierte Eosinophilie**: Primärtherapie der Grunderkrankung; HES-ähnliche Organschäden parallel kontrollieren. ### 3.3 Nicht-medikamentöse & invasive Verfahren | Maßnahme | Indikation | | --------------------------------- | ---------------------------------------------------------------------------------------------------------- | | Stationäres Telemetrie-Monitoring | Troponin↑, Rhythmusstörung, Myokarditisverdacht | | Intensivmedizinisches Monitoring | Schock, schwere Hypoxie, maligne Arrhythmie, fulminante Myokarditis | | Therapeutische Antikoagulation | gesicherte Thrombose, Lungenembolie, intrakardialer Thrombus | | Endomyokardbiopsie | selten; bei unklarer Myokarditis, wenn Ergebnis Therapie ändert und Expertise vorhanden | | Organbiopsie | Haut, GI, Niere, Lunge bei diagnostischer Unsicherheit oder Malignom-/Vaskulitisverdacht | | Allogene Stammzelltransplantation | aggressive klonale Erkrankungen, FGFR1/JAK2-Fusionen, CEL-NOS mit Hochrisikoprofil, refraktäre Progression | #### Häufige therapeutische Fehler 1. **Imatinib vor molekularer Diagnostik grundsätzlich verzögern**: Bei starkem Verdacht Blut für Tests abnehmen und rasch starten, wenn FIP1L1-PDGFRA bestätigt ist. 2. **Mepolizumab als Akutrettung bei Myokarditis einsetzen**: In der Akutsituation sind i.v. Steroide und Organsupport entscheidend. 3. **Steroidreduktion zu schnell**: Rezidive treten häufig beim Unterschreiten individueller Schwellen auf; Reduktion an AEC, Symptomen und Organparametern ausrichten. 4. **Strongyloides übersehen**: Steroide können eine fatale Hyperinfektion auslösen. 5. **Klonale Erkrankung als idiopathisches HES etikettieren**: Knochenmark, Zytogenetik und molekulare Diagnostik bei persistierender HE konsequent durchführen. *** ## 4. Management & Verlaufskontrolle ### 4.1 Kriterien für ambulante Behandlung, stationäre Aufnahme und Intensivstation #### Ambulante Behandlung ist vertretbar, wenn alle Kriterien erfüllt sind: * klinisch stabil, keine Dyspnoe in Ruhe, SpO₂ ≥94 %, * kein Thoraxschmerz, keine Synkope, kein neurologisches Defizit, * Troponin und EKG unauffällig, * keine relevante Nieren-, Leber- oder pulmonale Organfunktionsstörung, * keine Blasten, keine schweren Zytopenien, * AEC meist <5 × 10⁹/l oder stabiler Verlauf, * rasche Wiedervorstellung innerhalb von 48–72 h möglich, * Diagnostikpfad mit FIP1L1-PDGFRA-Testung und Organscreening ist verbindlich geplant. #### Stationäre Aufnahme ist erforderlich bei: * Troponinanstieg, NT-proBNP-Erhöhung mit Symptomen oder pathologischem EKG. * Verdacht auf eosinophile Myokarditis, Endomyokardfibrose oder intrakardialen Thrombus. * Hypoxie, neue pulmonale Infiltrate, Pleuraerguss mit Dyspnoe. * neurologische Symptome. * thromboembolisches Ereignis. * AEC >5 × 10⁹/l plus Symptome oder rascher Anstieg. * AEC >10 × 10⁹/l ohne geklärte Ursache, insbesondere mit myeloischen Warnzeichen. * Blasten, Dysplasie, relevante Anämie/Thrombozytopenie. * Notwendigkeit i.v. Steroide, Antikoagulation oder beschleunigte Knochenmarkdiagnostik. #### Intensivstation oder Intermediate Care bei: * hämodynamischer Instabilität oder Schock. * respiratorischer Insuffizienz, NIV/HFNC/Intubationsbedarf. * ventrikulären Arrhythmien, höhergradigem AV-Block, Synkope mit kardialem Verdacht. * fulminanter Myokarditis, akut dekompensierter Herzinsuffizienz. * akuter Schlaganfall, Krampfanfall, Bewusstseinsstörung. * massive Lungenembolie oder relevante Rechtsherzbelastung. * Multiorganversagen, DIC oder schwere Blutung. ### 4.2 Monitoring & Verlaufsparameter #### Akutstationär | Parameter | Häufigkeit | Ziel | | ---------------------------------- | ------------------------------------------------------ | ------------------------------- | | Vitalparameter, SpO₂ | mindestens alle 4–8 h, bei Instabilität kontinuierlich | frühe Verschlechterung erkennen | | Blutbild mit Differenzial | täglich bis Stabilisierung | AEC-Abfall, Zytopenien | | Kreatinin, Elektrolyte, Leberwerte | täglich bei i.v. Steroiden/Organbeteiligung | Organfunktion, Nebenwirkungen | | Troponin, NT-proBNP | alle 24–48 h bei kardialem Verdacht | Myokardschaden verfolgen | | EKG/Telemetrie | kontinuierlich bei Troponin↑ oder Arrhythmie | Rhythmuskomplikationen | | Echo | initial, dann nach Klinik; bei Verschlechterung sofort | Thromben, EF, Restriktion | | Glukose | täglich bis mehrfach täglich bei Hochdosis-Steroiden | Steroidhyperglykämie | | Infektionszeichen | täglich | Steroid-/Biologika-Risiko | #### Ambulante Langzeitkontrolle | Situation | Kontrollintervall | Inhalte | | -------------------------------- | ---------------------------------------------------------------------------------------------------------- | ------------------------------------------------------------------- | | Neue ungeklärte HE ohne Therapie | 1–2 Wochen bis Diagnose geklärt | AEC, Symptome, Organlabor, Diagnostikfortschritt | | Steroidtherapie initial | alle 1–2 Wochen | AEC, Nebenwirkungen, Blutdruck, Glukose, Gewicht | | Stabile Remission | alle 3 Monate im ersten Jahr, dann 3–6 Monate | AEC, Organfunktion, Flare-Anamnese | | Imatinib | Blutbild/Leberwerte alle 1–2 Wochen im ersten Monat, dann monatlich; molekular alle 3 Monate bis Remission | Zytopenien, Lebertoxizität, molekulares Ansprechen | | Mepolizumab | alle 3–6 Monate | Flares, Prednisolondosis, AEC, Organparameter, Injektionsreaktionen | | Kardiale Beteiligung | Echo nach 3–6 Monaten, dann jährlich oder nach Befund | Fibrose, Thromben, Funktion | | L-HES | alle 6–12 Monate zusätzlich T-Zell-Phänotyp/TCR je nach Verlauf | Klonexpansion, Lymphomzeichen | #### Flare-Dokumentation Ein HES-Flare sollte standardisiert dokumentiert werden: * Datum und Dauer. * Betroffenes Organ. * AEC zum Zeitpunkt. * Troponin/NT-proBNP, Lungenfunktion oder Bildgebung je nach Organ. * Notwendige Therapieeskalation: Steroidstoß, Dosissteigerung, Hospitalisierung. * Auslöser: Infekt, Medikament, Steroidreduktion, Therapiepause. ### 4.3 Entlasskriterien & Nachsorge Entlassung ist vertretbar, wenn: * Vitalparameter über mindestens 24 h stabil. * keine progrediente kardiale, pulmonale oder neurologische Symptomatik. * AEC deutlich rückläufig oder kontrolliert. * Troponin stabil fallend oder kardialer Befund abgeklärt. * Antikoagulation, Steroidplan und Infektionsprophylaxe geklärt. * Termin bei Hämatologie/Immunologie/Pneumologie/Kardiologie innerhalb von 1–2 Wochen. * ausstehende molekulare Tests aktiv nachverfolgt werden. Entlassmedikation muss konkret sein, z. B.: * Prednisolon 60 mg p.o. morgens für 7 Tage, dann Kontrolle; Reduktion nur nach Facharztplan. * Pantoprazol 40 mg p.o. morgens bei GI-Risiko. * Calcium 1.000 mg/Tag plus Vitamin D₃ 800–1.000 I.E./Tag bei längerer Steroidtherapie. * Cotrimoxazol-Prophylaxe bei länger geplanter Hochdosis-Immunsuppression. * Antikoagulans mit klarer Dauer und Kontrollplan bei Thrombose. *** ## 5. Prognose & Komplikationen ### 5.1 Typischer Verlauf & Prognose Die Prognose hängt wesentlich vom Subtyp und der Organbeteiligung ab. * **FIP1L1-PDGFRA-positive HES/CEL**: sehr gute Prognose bei frühzeitiger Imatinib-Therapie; molekulare Remissionen sind häufig und oft rasch erreichbar [Imatinib Haematologica Studie](https://haematologica.org/article/view/4556). * **FIP1L1-PDGFRA-negatives idiopathisches HES**: chronisch-rezidivierender Verlauf möglich; Ziel ist Vermeidung von Flares, Organschäden und Steroidtoxizität. * **L-HES**: häufig chronisch, oft hautdominant; Risiko klonaler T-Zell-Expansion oder lymphatischer Transformation erfordert Langzeitbeobachtung [L-HES Review 2022](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35307610/). * **FGFR1-/JAK2-rearrangierte oder CEL-NOS-Erkrankungen**: potenziell aggressiver Verlauf; frühzeitige Zentrumsanbindung und Transplantationsprüfung bei geeigneten Patienten. Prognostisch ungünstig sind: * kardiale Beteiligung, insbesondere Myokarditis, Thromben, Endomyokardfibrose. * neurologische Ereignisse. * thromboembolische Komplikationen. * verzögerte Diagnose bei anhaltend hoher AEC. * klonale myeloische Erkrankung mit Blastenvermehrung. * Steroidrefraktärität oder häufige Flares. ### 5.2 Häufige Komplikationen | Komplikation | Warnsignale | Management | | ---------------------------------- | -------------------------------------------------------------- | --------------------------------------------------------------------------- | | Eosinophile Myokarditis | Thoraxschmerz, Troponin↑, EKG-Veränderungen, Dyspnoe | stationär, Telemetrie, Methylprednisolon i.v., Echo/Kardio-MRT, Kardiologie | | Endomyokardfibrose | Belastungsdyspnoe, restriktive Füllung, Klappeninsuffizienz | Kardiologie, Herzinsuffizienztherapie, Antikoagulation bei Thromben | | Intrakardiale Thromben/Embolien | Schlaganfall, arterielle Embolie, Echo-Thrombus | therapeutische Antikoagulation, HES-Kontrolle | | Lungenbeteiligung | Hypoxie, Infiltrate, wheezing, Pleuraerguss | Steroide bei HES, Infektausschluss, Sauerstoff, ggf. Bronchoskopie | | Neuropathie/Mononeuritis multiplex | asymmetrische Schmerzen, Fußheberparese, Sensibilitätsausfälle | neurologische Diagnostik, Vaskulitisabklärung, Immunsuppression | | GI-Beteiligung | Bauchschmerz, Diarrhö, Blutung, Hypalbuminämie | Endoskopie mit Biopsien, Steroide/gezielte Therapie | | Steroidtoxizität | Hyperglykämie, Hypertonie, Infekte, Osteoporose, Myopathie | Steroid-sparende Strategie, Osteoprotektion, Impfungen, Glukosekontrolle | | Transformation/Neoplasie | B-Symptome, Lymphadenopathie, Zytopenien, Blasten | erneute Knochenmarkdiagnostik, Bildgebung, hämatologisches Zentrum | Der wichtigste prognostische Hebel ist die frühzeitige Identifikation behandelbarer Subtypen: FIP1L1-PDGFRA-positive Erkrankung gehört rasch auf Imatinib, FIP1L1-PDGFRA-negatives unkontrolliertes HES sollte bei Steroidabhängigkeit oder Flares frühzeitig für Mepolizumab geprüft werden, und L-HES benötigt zusätzlich T-Zell-orientierte Langzeitüberwachung. 34:T11463, # Hypereosinophiles Syndrom: Diagnostik, Risikostratifikation und Therapie ## 1. Definition & Grundlagen ### 1.1 Definition & Klassifikation **Hypereosinophilie (HE)** liegt vor bei einer absoluten Eosinophilenzahl im peripheren Blut von **≥1,5 × 10⁹/l** — entsprechend ≥1.500/µl — wiederholt nachgewiesen oder bei ausgeprägter Gewebe-Eosinophilie. Eine frühere starre Forderung nach mindestens 6 Monaten Persistenz ist klinisch überholt: Bei Organschädigung darf die Diagnostik und Therapie nicht verzögert werden [BSH Eosinophilie-Leitlinie](https://b-s-h.org.uk/media/2897/bcsh-eosinophilia-guideline_finalresubmissioncopy_12th-oct-2016.pdf). **Hypereosinophiles Syndrom (HES)** bezeichnet eine Hypereosinophilie mit **eosinophilenvermittelter Organbeteiligung** nach Ausschluss naheliegender sekundärer Ursachen. Typische Zielorgane sind Herz, Lunge, Haut, Gastrointestinaltrakt, Nervensystem, Milz, Leber und Gefäße. Praktische Einteilung: | Entität | Diagnostische Kernaussage | Typische Hinweise | | ---------------------------------------- | ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ | ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | | **Reaktive/sekundäre Eosinophilie** | Eosinophilie durch externe oder inflammatorische Ursache | Medikamente, Parasitosen, Allergie/Asthma, EGPA, Autoimmunität, Malignom, Nebenniereninsuffizienz | | **Klonale/myeloische Eosinophilie** | Eosinophile sind Teil einer myeloischen Neoplasie | FIP1L1-PDGFRA, PDGFRB-, FGFR1-, JAK2-Rearrangements, BCR-ABL1, KIT D816V, Blasten, Dysplasie, Splenomegalie, hohes Vitamin B12/Tryptase | | **FIP1L1-PDGFRA-positive HES/CEL** | Imatinib-sensitive Fusionskinase-Erkrankung | Häufig männlich, hohe Eosinophile, Splenomegalie, kardiale Beteiligung möglich | | **Lymphozytäres HES, L-HES** | Aberrante oder klonale T-Zellen produzieren eosinophilopoetische Zytokine, v. a. IL-5 | Hautmanifestationen, Pruritus, Angioödeme, Lymphadenopathie, hohes IgE, aberranter T-Zell-Phänotyp, TCR-Klonalität | | **Idiopathisches HES** | HE mit Organschaden ohne nachweisbare sekundäre, myeloische oder lymphozytäre Ursache | Ausschlussdiagnose; regelmäßige Re-Evaluation erforderlich | | **Chronische eosinophile Leukämie, NOS** | Klonale eosinophile Neoplasie ohne definierende Rearrangements, mit morphologischen/molekularen Neoplasiekriterien | Knochenmarkdysplasie, Blastenvermehrung, klonale Marker; Abgrenzung zu idiopathischer HE/HES relevant [ICC eosinophile Erkrankungen](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37283522/) | **ICD-10-orientiert** wird Eosinophilie häufig unter D72.1 kodiert; neoplastische eosinophile Erkrankungen können je nach Befund unter myeloische Neoplasien fallen. Für Therapieentscheidungen ist die ICD-Kodierung weniger relevant als die Trennung in **reaktiv**, **myeloisch/klonal**, **lymphozytär** und **idiopathisch**. ### 1.2 Epidemiologie HES ist selten. Populations- und Registerdaten variieren wegen unterschiedlicher Definitionen; die geschätzte Prävalenz liegt ungefähr im Bereich von **<1 bis etwa 6 pro 100.000 Personen**. Erkrankungsbeginn ist im Erwachsenenalter häufiger als im Kindesalter; myeloische, insbesondere FIP1L1-PDGFRA-positive Formen betreffen häufiger Männer. L-HES und idiopathisches HES sind heterogener und können bei beiden Geschlechtern auftreten. Wichtige Risikokonstellationen für klinisch relevante Eosinophilie: * **Reiseanamnese oder Herkunft aus Endemiegebieten**: Strongyloides, Schistosomen, Filarien, Toxocara. * **Neue Medikamente innerhalb der letzten Wochen bis Monate**: Antibiotika, Antikonvulsiva, Allopurinol, NSAR, Biologika, Immuncheckpoint-Inhibitoren. * **Asthma, chronische Rhinosinusitis, Polyposis nasi, Neuropathie**: Verdacht auf EGPA. * **B-Symptome, Lymphadenopathie, Splenomegalie, Zytopenien**: hämatologische Neoplasie. * **Kardiale Symptome oder Troponinanstieg**: hohes Risiko für HES-bedingte Morbidität und Mortalität. ### 1.3 Ätiologie & Pathophysiologie Eosinophile verursachen Organschäden durch Freisetzung zytotoxischer Granulaproteine wie major basic protein, eosinophil cationic protein und eosinophil peroxidase, durch Lipidmediatoren, Zytokine, Endothelschädigung und prothrombotische Effekte. Besonders relevant ist die **kardiale Dreiphasigkeit**: 1. **Akute nekrotische Phase**: Myokarditis, Troponinanstieg, Rhythmusstörungen. 2. **Thrombotische Phase**: intrakardiale Thromben, arterielle oder venöse Embolien. 3. **Fibrotische Phase**: Endomyokardfibrose, restriktive Kardiomyopathie, Klappeninsuffizienz. Pathogenetisch unterscheidet man: * **Zytokin-getriebene Eosinophilie**: v. a. IL-5, IL-3, GM-CSF, häufig bei L-HES oder reaktiver Eosinophilie. * **Myeloische autonome Eosinophilie**: aktivierende Tyrosinkinase-Fusionen wie FIP1L1-PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 oder JAK2. * **Idiopathische Eosinophilie**: keine Ursache trotz strukturierter Abklärung; klinisch weiterhin potenziell organbedrohend. *** ## 2. Diagnostik ### 2.1 Klinisches Bild & Anamnese #### Typische Symptome HES kann asymptomatisch beginnen oder fulminant verlaufen. Häufige Manifestationen: * **Allgemein**: Fatigue, Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust. * **Haut**: Pruritus, Urtikaria, Ekzem, Angioödem, Papeln, Erythrodermie. * **Lunge**: Husten, Dyspnoe, wheezing, pulmonale Infiltrate, Pleuraerguss. * **Herz**: Thoraxschmerz, Belastungsdyspnoe, Palpitationen, Synkope, Zeichen der Herzinsuffizienz. * **Gastrointestinal**: Bauchschmerz, Diarrhö, Übelkeit, Malabsorption, eosinophile Gastroenteritis. * **Neurologisch**: Mononeuritis multiplex, sensible Ausfälle, Schlaganfall, Enzephalopathie. * **Vaskulär/thrombotisch**: tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, arterielle Embolien. #### Wichtige anamnestische Fragen Bei jeder Eosinophilie ≥1,5 × 10⁹/l gezielt erfragen: 1. **Zeitverlauf** * Erstnachweis? * Vorwerte? * Persistenz über Wochen? * Akuter Anstieg nach Medikamentenstart? 2. **Medikamente und Expositionen** * Neue Medikamente in den letzten 3 Monaten. * Allopurinol, Antiepileptika, Betalaktame, Sulfonamide, Vancomycin, Dapson, Minocyclin, NSAR. * Biologika, Immuncheckpoint-Inhibitoren, pflanzliche Präparate. 3. **Infektions- und Reiseanamnese** * Tropen/Subtropen, Barfußlaufen, Süßwasserkontakt, Rohfleisch/Fisch. * Herkunft aus oder Aufenthalt in Strongyloides-Endemiegebieten. * Immunsuppression oder geplante Steroidtherapie. 4. **Atopie und Systemerkrankungen** * Asthma, Sinusitis, Nasenpolypen. * Neuropathie, Purpura, Glomerulonephritiszeichen. * Autoimmunerkrankungen. 5. **Malignom- und Hämatologiehinweise** * B-Symptome, Lymphknotenschwellung, Splenomegalie. * Thrombosen, Blutungsneigung. * Frühere myeloische oder lymphatische Neoplasien. #### Red Flags Diese Befunde erfordern **same-day stationäre Abklärung** und meist sofortige Therapie: * Troponin erhöht, Thoraxschmerz, neue ST/T-Veränderungen, Arrhythmie. * Dyspnoe in Ruhe, SpO₂ <92 %, neue diffuse Infiltrate. * Fokal-neurologisches Defizit, Krampfanfall, Verwirrtheit. * Synkope, Hypotonie, Schock. * Nachweis oder starker Verdacht auf Thrombose, Lungenembolie, intrakardialen Thrombus. * Eosinophile ≥5,0 × 10⁹/l mit Symptomen oder raschem Anstieg. * Eosinophile ≥10,0 × 10⁹/l auch ohne eindeutige Symptome: dringliche hämatologische Abklärung. * Blasten im peripheren Blut, ausgeprägte Anämie/Thrombozytopenie, Leukozytose mit Linksverschiebung. * Splenomegalie plus erhöhtes Vitamin B12 oder Tryptase. ### 2.2 Körperliche Untersuchung Die Untersuchung muss organsystematisch erfolgen: * **Vitalparameter**: Blutdruck, Herzfrequenz, Temperatur, Atemfrequenz, SpO₂. * **Haut**: Urtikaria, Ekzeme, Purpura, Livedo, Ulzerationen, Erythrodermie. * **Lymphknoten**: zervikal, axillär, inguinal; bei L-HES und Lymphomverdacht wichtig. * **Herz**: Zeichen der Herzinsuffizienz, neue Geräusche, Halsvenenstauung, periphere Ödeme. * **Lunge**: Giemen, Rasselgeräusche, Zeichen von Pleuraerguss. * **Abdomen**: Hepato-/Splenomegalie. * **Neurologie**: Hirnnerven, Motorik, Sensibilität, Reflexe, Mononeuritis-multiplex-Muster. * **Gefäße**: Beinödeme, Druckschmerz, periphere Pulse, Zeichen arterieller Embolie. ### 2.3 Diagnostischer Algorithmus / Stufendiagnostik #### Wann wird erweitert abgeklärt? Eine **erweiterte hämatologische und organspezifische Diagnostik** ist indiziert bei: * **persistierender Eosinophilie ≥1,5 × 10⁹/l** ohne offensichtliche Ursache, * jeder Eosinophilie mit **systemischen Symptomen**, * jeder Eosinophilie mit **möglicher Organbeteiligung**, * Eosinophilen **>5,0 × 10⁹/l** auch bei geringer Symptomatik, * pathologischem Blutausstrich, Zytopenien, Splenomegalie oder B-Symptomen. Die BSH-Leitlinie empfiehlt bei persistierender Eosinophilie ≥1,5 × 10⁹/l oder systemischen Symptomen eine erweiterte Abklärung; bei Endorganschaden soll nicht sechs Monate abgewartet werden [BSH Eosinophilie-Leitlinie](https://b-s-h.org.uk/media/2897/bcsh-eosinophilia-guideline_finalresubmissioncopy_12th-oct-2016.pdf). #### Schritt 1: Basisdiagnostik in Praxis, Notaufnahme oder Ambulanz Bei AEC ≥1,5 × 10⁹/l oder Organverdacht sofort: | Untersuchung | Zweck | Handlungsrelevante Befunde | | ------------------------------------------------- | ------------------------------------- | ------------------------------------------------------------ | | Blutbild mit Differenzialblutbild, Wiederholung | Bestätigung, Dynamik | AEC ≥1,5 × 10⁹/l; rascher Anstieg; Zytopenien | | Manueller Blutausstrich | Blasten, Dysplasie, Parasitenhinweise | Blasten → hämatologischer Notfall | | CRP, BSG | Entzündung, Vaskulitis, Infektion | Stark erhöht: Infekt/Autoimmunität/Malignom mitdenken | | Kreatinin, eGFR, Elektrolyte, Leberwerte, Albumin | Organfunktion, Therapieplanung | Nieren-/Leberbeteiligung, Dosisanpassung | | LDH, Harnsäure | Zellumsatz, Neoplasie | Erhöht bei myeloischer Neoplasie möglich | | Vitamin B12, Serumtryptase | myeloische HES-Hinweise | Erhöhung spricht für myeloische Variante/Mastzellassoziation | | Gesamt-IgE | Atopie, L-HES, Parasitosen | Sehr hoch bei L-HES/Atopie/Helminthen möglich | | Troponin T oder I, NT-proBNP | kardiale Beteiligung | Troponinanstieg = Notfallabklärung | | Gerinnung, D-Dimere bei Symptomen | Thromboserisiko | Bei Verdacht Bildgebung einleiten | | Urinstatus, Protein/Kreatinin-Quotient | renale Beteiligung, EGPA | Hämaturie/Proteinurie → Nephrologie/Vaskulitisdiagnostik | | HIV, Hepatitis B/C nach Risiko | sekundäre Ursachen, Immunsuppression | Relevant vor Biologika/Immunsuppression | | Strongyloides-IgG, Stuhl auf Parasiten | Steroidsicherheit, sekundäre Ursache | Bei Risiko vor Steroiden Ivermectin geben | #### Schritt 2: Sofortiges Organscreening bei HE/HES-Verdacht Bei HE oder HES-Verdacht sollten **Thoraxbildgebung, Echokardiographie, Troponin T und Lungenfunktion** eingesetzt werden [BSH Eosinophilie-Leitlinie](https://b-s-h.org.uk/media/2897/bcsh-eosinophilia-guideline_finalresubmissioncopy_12th-oct-2016.pdf). Praktisch: * **EKG sofort** bei allen symptomatischen Patienten und bei AEC ≥1,5 × 10⁹/l mit unklarer Dauer. * **Troponin und NT-proBNP** initial; bei Symptomen oder erhöhtem Troponin nach 6–12 h wiederholen. * **Transthorakale Echokardiographie** innerhalb von 24–72 h bei Verdacht; sofort bei Troponinanstieg, Dyspnoe, Thoraxschmerz, Synkope. * **Röntgen-Thorax oder CT-Thorax** bei Husten, Dyspnoe, Fieber, Hypoxie oder unklarer HE. * **Lungenfunktion inklusive Diffusionskapazität** bei stabilen Patienten mit respiratorischen Symptomen oder Verlaufskontrolle. * **Kardio-MRT** bei Troponinanstieg, unklarer Myokarditis, echoauffälligem Befund oder Verdacht auf Endomyokardfibrose. * **Duplexsonographie/CT-Angiographie** bei klinischem Thrombose- oder Embolieverdacht. * **MRT/CT Schädel** bei neurologischen Ausfällen oder Enzephalopathie. #### Schritt 3: Molekulare und hämatologische Abklärung Bei Eosinophilen ≥1,5 × 10⁹/l ohne offensichtliche Ursache soll initial aus peripherem Blut auf **FIP1L1-PDGFRA** mittels FISH oder nested RT-PCR getestet werden [BSH Eosinophilie-Leitlinie](https://b-s-h.org.uk/media/2897/bcsh-eosinophilia-guideline_finalresubmissioncopy_12th-oct-2016.pdf). **Empfohlene Stufenlogik:** 1. **FIP1L1-PDGFRA aus peripherem Blut** * Indikation: jede ungeklärte persistierende HE ≥1,5 × 10⁹/l, besonders bei männlichem Patienten, Splenomegalie, hohem Vitamin B12/Tryptase, kardialer Beteiligung. * Methode: FISH für CHIC2-Deletion/FIP1L1-PDGFRA oder RT-PCR. * Konsequenz bei positivem Befund: Imatinib 100 mg p.o. 1-0-0. 2. **Knochenmarkaspirat und -biopsie** * Indikation: ```text - FIP1L1-PDGFRA negativ und HE persistiert ungeklärt. ``` ```text - AEC >5 × 10⁹/l. ``` ```text - Blasten, Dysplasie, Zytopenien, Thrombozytose, Splenomegalie. ``` ```text - erhöhtes Vitamin B12 oder Tryptase. ``` ```text - Verdacht auf CEL-NOS, MPN, MDS/MPN oder systemische Mastozytose. ``` * Untersuchungen: ```text - Morphologie, Blastenanteil, Fibrosegrad. ``` ```text - Durchflusszytometrie. ``` ```text - Konventionelle Zytogenetik. ``` ```text - FISH/RT-PCR/NGS für PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, JAK2-Rearrangements, BCR-ABL1, ETV6-ABL1, FLT3-Fusionen. ``` ```text - KIT D816V bei erhöhter Tryptase, Mastzellaggregaten oder Anaphylaxieanamnese. ``` ```text - Myeloisches NGS-Panel bei Verdacht auf klonale Erkrankung. ``` 3. **T-Zell-Immunphänotypisierung und TCR-Klonalitätsanalyse** * Indikation: ```text - FIP1L1-PDGFRA negatives HES ohne sekundäre Ursache. ``` ```text - Hautdominante Erkrankung, Pruritus, Urtikaria, Angioödeme. ``` ```text - Lymphadenopathie, hohes IgE, rezidivierende Schübe. ``` * Gesuchte Phänotypen: ```text - CD3⁻CD4⁺. ``` ```text - CD3⁺CD4⁻CD8⁻. ``` ```text - CD4⁺CD7⁻ oder CD4⁺CD26⁻ Expansionen. ``` * Interpretation: ```text - Aberranter T-Zell-Phänotyp plus TCR-Klonalität stützt L-HES. ``` ```text - TCR-Klonalität allein beweist L-HES nicht, da kleine T-Zell-Klone auch reaktiv oder altersassoziiert vorkommen können. ``` ```text - Bei L-HES sind regelmäßige Kontrollen auf T-Zell-Lymphom-Entwicklung sinnvoll; die Evidenz bleibt wegen Seltenheit heterogen [L-HES Review 2022](). ``` ### 2.4 Laborparameter #### Basis-Labor Minimalset bei Verdacht auf HES: * Blutbild mit Differenzialblutbild und Retikulozyten. * Blutausstrich mit manueller Differenzierung. * CRP, BSG. * Kreatinin/eGFR, Harnstoff, Elektrolyte. * AST, ALT, γ-GT, AP, Bilirubin, Albumin. * LDH, Harnsäure. * CK bei Myalgien. * Troponin T/I, NT-proBNP. * Gerinnung: INR, aPTT, Fibrinogen; D-Dimere bei Thromboseverdacht. * Urinstatus, Albumin- oder Protein/Kreatinin-Quotient. * Vitamin B12, Serumtryptase. * Gesamt-IgE. * Immunglobuline bei Infektneigung oder Lymphoproliferationsverdacht. #### Infektionsdiagnostik Vor hochdosierten Steroiden besonders wichtig: * **Strongyloides-IgG** bei Aufenthalt/Herkunft aus Endemiegebiet, unklarer Exposition oder geplanter Immunsuppression. * **Stuhl auf Wurmeier/Parasiten**, idealerweise 3 Proben an unterschiedlichen Tagen; Sensitivität ist bei Strongyloides begrenzt. * Je nach Anamnese: Schistosoma-, Filarien-, Toxocara-, Trichinella-Serologie. * HIV, Hepatitis B/C bei Risikokonstellation und vor längerfristiger Immunsuppression. * Blutkulturen bei Fieber oder Sepsisverdacht. Bei vital bedrohlicher HES-Manifestation darf die Steroidgabe nicht bis zum Erhalt aller Parasitenbefunde verzögert werden; bei Strongyloides-Risiko wird Ivermectin parallel gegeben [BSH Eosinophilie-Leitlinie](https://b-s-h.org.uk/media/2897/bcsh-eosinophilia-guideline_finalresubmissioncopy_12th-oct-2016.pdf). #### Autoimmun- und Vaskulitisdiagnostik Gezielt, nicht wahllos: * ANCA, MPO-ANCA, PR3-ANCA bei Asthma, Sinusitis, Neuropathie, Purpura, Glomerulonephritis oder pulmonalen Infiltraten. * ANA, ENA, dsDNA, Komplement bei Kollagenoseverdacht. * Rheumafaktor/CCP nur bei passender Klinik. * ACE, sIL-2R und weitere Marker nur bei granulomatösem oder lymphoproliferativem Verdacht. ### 2.5 Bildgebende Verfahren #### Verfahren der 1. Wahl | Verfahren | Indikation | Typische Befunde | | ------------------------------------------------ | ------------------------------------------------------------------- | -------------------------------------------------------------------------------- | | Röntgen-Thorax | Basis bei respiratorischen Symptomen, Fieber, unklarer HE | Fleckige Infiltrate, Pleuraerguss, Kardiomegalie | | CT-Thorax, bevorzugt HR-CT bei Lungenbeteiligung | Dyspnoe, Hypoxie, persistierende Infiltrate, unklarer Röntgenbefund | Milchglas, Konsolidierungen, noduläre Infiltrate, Pleuraergüsse | | Abdomen-Sonographie | Splenomegalie, Hepatopathie, Lymphadenopathie | Spleno-/Hepatomegalie, abdominelle Lymphknoten | | Echokardiographie | alle mit kardialem Verdacht; niedrigschwellig bei HE | Wandbewegungsstörung, apikale Thromben, Klappeninsuffizienz, restriktives Muster | #### Spezialisierte Bildgebung * **Kardio-MRT**: beste nichtinvasive Methode bei Verdacht auf eosinophile Myokarditis oder Endomyokardfibrose; zeigt Ödem, late gadolinium enhancement, Thromben. * **CT-Angiographie Lunge**: bei Dyspnoe, Thoraxschmerz, Synkope, D-Dimer-Erhöhung und klinischem Verdacht auf Lungenembolie. * **MRT Gehirn**: bei neurologischen Defiziten; embolische Infarkte können Hinweis auf kardiales HES sein. * **PET-CT**: nicht Routine; sinnvoll bei Lymphomverdacht, unklarer systemischer Entzündung, Lymphadenopathie oder okkulter Neoplasie. ### 2.6 Apparative & funktionelle Diagnostik | Test | Wann indiziert? | Interpretation | | ------------------------------------- | ------------------------------------------------------------------- | ---------------------------------------------------------------------------- | | EKG | initial bei HE/HES, sofort bei Symptomen | ST/T-Veränderungen, AV-Block, Arrhythmien → stationär | | Echokardiographie | Troponin↑, Dyspnoe, Thoraxschmerz, lange HE-Dauer; niedrigschwellig | apikale Thromben, restriktive Füllung, Klappenschäden | | Kardio-MRT | Troponin↑ trotz unauffälliger Echo, Myokarditisverdacht | Myokardödem, Fibrose, Thromben | | Spirometrie/Bodyplethysmographie/DLCO | stabile respiratorische Symptome, Verlauf | Obstruktion bei Asthma/EGPA, Restriktion/DLCO↓ bei parenchymaler Beteiligung | | Bronchoskopie/BAL | unklare Infiltrate, Infektausschluss vor Immunsuppression | BAL-Eosinophilie stützt pulmonale eosinophile Erkrankung | | Endoskopie mit Biopsien | GI-Symptome, Malabsorption, Blutung | Gewebe-Eosinophilie; Parasiten/Malignom ausschließen | | Hautbiopsie | Purpura, noduläre Läsionen, Lymphomverdacht | Vaskulitis, eosinophile Dermatitis, kutanes T-Zell-Lymphom | | Nervenleitdiagnostik | Neuropathie | Mononeuritis multiplex → EGPA/Vaskulitis/HES-Schaden | ### 2.7 Testcharakteristika & Differenzialdiagnosen Für HES existiert kein einzelner Test mit ausreichender Sensitivität und Spezifität. Die Diagnose entsteht durch **Schwellenwert + Persistenz/Dynamik + Organschaden + Ausschluss sekundärer Ursachen + molekulare Subtypisierung**. Praktische Bewertung: * **AEC ≥1,5 × 10⁹/l** hat hohe Sensitivität für klinisch relevante HE, aber geringe Spezifität für HES. * **FIP1L1-PDGFRA positiv** ist therapeutisch hoch spezifisch für eine Imatinib-sensitive myeloische Erkrankung. * **FIP1L1-PDGFRA negativ** schließt klonale Eosinophilie nicht aus; PDGFRB-, FGFR1-, JAK2-, BCR-ABL1-, KIT- und andere myeloische Aberrationen müssen je nach Klinik geprüft werden. * **Aberrante T-Zellen + TCR-Klonalität** stützen L-HES, beweisen aber allein keine eosinophilenvermittelte Organerkrankung. * **Troponinanstieg bei HE** ist bis zum Beweis des Gegenteils als eosinophile Myokardschädigung, Myokardinfarkt, Myokarditis oder Lungenembolie abzuklären. Wichtige Differenzialdiagnosen: | Differenzialdiagnose | Hinweise | Abgrenzung | | -------------------------- | --------------------------------------------------------------- | --------------------------------------------------- | | Medikamentenreaktion/DRESS | Fieber, Exanthem, Lymphadenopathie, Hepatitis, neues Medikament | Medikamentenstopp, RegiSCAR-Kriterien, Organlabor | | Helmintheninfektion | Reise, Migration, GI-/Haut-/Lungensymptome | Serologie, Stuhl, ggf. empirische Therapie | | EGPA | Asthma, Sinusitis, Polyposis, Neuropathie, Purpura | ANCA, Bildgebung, Biopsie, Organmuster | | Allergie/Atopie | Rhinitis, Asthma, Ekzem, IgE↑ | meist mildere Eosinophilie; Organbedrohung atypisch | | Eosinophile Pneumonie | Fieber, Husten, Infiltrate | CT, BAL, Medikamenten-/Infektabklärung | | Adrenale Insuffizienz | Müdigkeit, Hypotonie, Hyponatriämie | Morgenkortisol, ACTH-Test | | Lymphom/solide Tumoren | B-Symptome, Lymphadenopathie | CT/PET-CT, Biopsie | | Systemische Mastozytose | Anaphylaxie, Flush, Tryptase↑ | KIT D816V, Knochenmark | | Myeloische Neoplasie | Splenomegalie, B12/Tryptase↑, Blasten | Knochenmark, Zytogenetik, NGS | #### Häufige diagnostische Fehler 1. **Nur den Prozentwert der Eosinophilen betrachten**: Entscheidend ist die absolute Eosinophilenzahl. 2. **Bei Organschaden sechs Monate abwarten**: Bei Troponinanstieg, neurologischen Symptomen oder Thrombose sofort handeln. 3. **Steroidgabe ohne Strongyloides-Risikoabfrage**: Bei Risiko parallel Ivermectin geben. 4. **FIP1L1-PDGFRA nicht testen**: Dadurch wird eine hochgradig Imatinib-sensitive Erkrankung übersehen. 5. **L-HES nicht suchen**: Bei Hautmanifestationen, hohem IgE oder Lymphadenopathie Flowzytometrie und TCR-Analyse veranlassen. *** ## 3. Therapie ### 3.1 Therapeutischer Algorithmus Die Therapie richtet sich nach **Akuität**, **Organbedrohung** und **Subtyp**. #### Sofortentscheidung | Situation | Setting | Soforttherapie | | ---------------------------------------------------------------------------------------------------- | --------------------------------------------------------------- | ----------------------------------------------------------------------------------------------- | | Asymptomatisch, AEC 1,5–5,0 × 10⁹/l, stabile Organwerte | ambulant möglich, aber strukturierte Abklärung | keine reflexhafte Steroidgabe; Ursachenklärung innerhalb weniger Tage bis Wochen | | Symptome ohne Vitalbedrohung | meist ambulant mit enger Kontrolle oder stationär je nach Organ | Prednisolon 0,5–1 mg/kg/Tag p.o. nach Basisdiagnostik, wenn HES wahrscheinlich | | Troponin↑, Myokarditis, neurologische Defizite, Hypoxie, Thrombose | stationär | Methylprednisolon i.v.; Organdiagnostik; Antikoagulation bei Thrombose | | Schock, schwere Arrhythmie, respiratorische Insuffizienz, akuter Schlaganfall, massive Lungenembolie | Intensivstation | Hochdosis-Steroide i.v., Organersatz/Supportivtherapie, Hämatologie/Kardiologie/Intensivmedizin | #### Subtypbasierte Langzeittherapie 1. **FIP1L1-PDGFRA positiv oder PDGFRB-rearrangiert**\ → Imatinib ist Therapie der Wahl. 2. **FIP1L1-PDGFRA negativ, idiopathisches oder lymphozytäres HES, unzureichend kontrolliert**\ → Steroide zur raschen Kontrolle; steroidabhängig/refraktär: Mepolizumab 300 mg s.c. alle 4 Wochen als etablierte zugelassene Option. 3. **Andere klonale Rearrangements** * FGFR1, bestimmte JAK2-Fusionen, aggressive myeloische Neoplasien: hämatologisches Zentrum; zielgerichtete Therapie nur bei passender Mutation, allogene Stammzelltransplantation bei geeigneten Patienten erwägen. * Bei JAK2- oder FGFR1-Fusionen kann TKI-Ansprechen transient sein; Transplantationsstrategie abhängig von Alter, Komorbidität und Spenderverfügbarkeit prüfen [Allergo HES Review](https://link.springer.com/article/10.1007/s40629-022-00221-w). ### 3.2 Medikamentöse Therapie #### 3.2.1 Notfalltherapie bei schwerem oder lebensbedrohlichem HES **Indikationen für sofortige Steroidgabe:** * Troponinanstieg oder Verdacht auf eosinophile Myokarditis. * Neue Herzinsuffizienz, Rhythmusstörung, Synkope. * Neurologische Defizite, Schlaganfall, Enzephalopathie. * Hypoxämie, diffuse pulmonale Infiltrate, drohendes respiratorisches Versagen. * Thromboembolische Ereignisse. * Rasch progrediente Organfunktionsstörung. | Maßnahme | Konkretes Vorgehen | | ------------------------------------------------------------- | ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | | Methylprednisolon bei schwerer Organbeteiligung | 1–2 mg/kg/Tag i.v., z. B. 80 mg/Tag bei 70–80 kg, aufgeteilt 1-0-1 oder als Tagesdosis | | Methylprednisolon-Puls bei vitaler Bedrohung | 500–1.000 mg i.v. 1× täglich für 1–3 Tage, danach 1 mg/kg/Tag Prednisolonäquivalent | | Prednisolon bei stabiler, aber therapiepflichtiger Erkrankung | 0,5–1 mg/kg/Tag p.o. morgens, meist 40–80 mg/Tag initial | | Strongyloides-Prophylaxe bei Risiko | Ivermectin 200 µg/kg p.o. 1× täglich für 2 Tage; bei Hyperinfektionsverdacht infektiologisch verlängern | | Antikoagulation bei Thrombose | therapeutische Antikoagulation, z. B. unfraktioniertes Heparin i.v. bei instabilen Patienten oder niedermolekulares Heparin gewichtsadaptiert; danach DOAK/VKA je nach Befund | | Magenschutz bei Hochdosis-Steroiden | Pantoprazol 40 mg p.o./i.v. 1-0-0 bei GI-Risiko | | Pneumocystis-Prophylaxe | bei Prednisolon ≥20 mg/Tag voraussichtlich ≥4 Wochen plus zusätzlicher Immunsuppression: Cotrimoxazol 960 mg p.o. 3×/Woche oder 480 mg täglich | Die BSH-Leitlinie empfiehlt bei schwerer oder lebensbedrohlicher Eosinophilie hochdosierte Kortikosteroide; bei Strongyloides-Risiko soll Ivermectin ergänzt werden [BSH Eosinophilie-Leitlinie](https://b-s-h.org.uk/media/2897/bcsh-eosinophilia-guideline_finalresubmissioncopy_12th-oct-2016.pdf). **Erwartetes Ansprechen:** Die Eosinophilenzahl sollte unter Steroiden typischerweise innerhalb von 24–72 h deutlich fallen. Fehlendes hämatologisches oder klinisches Ansprechen nach 48–72 h spricht für falsche Diagnose, klonale Erkrankung, unzureichende Dosis, persistierenden Trigger oder steroidrefraktäres HES. #### 3.2.2 FIP1L1-PDGFRA-positive HES/CEL | Medikament | Dosis | Anwendung | Kontrolle | | ------------------- | ----------------- | -------------------------------------------------------------------------- | -------------------------------------------------------------------------- | | Imatinib | 100 mg p.o. 1-0-0 | Erstlinie bei nachgewiesener FIP1L1-PDGFRA-Fusionskinase | Blutbild anfangs wöchentlich, dann alle 2–4 Wochen; molekulares Monitoring | | Imatinib-Eskalation | 400 mg/Tag p.o. | bei unzureichendem hämatologischem, klinischem oder molekularem Ansprechen | Nebenwirkungen, Leberwerte, Ödeme, Zytopenien | Die empfohlene Imatinib-Dosis bei HES/CEL mit nachgewiesener FIP1L1-PDGFRα-Fusionskinase beträgt 100 mg p.o. täglich; bei unzureichendem Ansprechen kann auf 400 mg/Tag gesteigert werden [Imatinib Dosierungsinformation](https://www.drugs.com/dosage/imatinib.html). In einer prospektiven multizentrischen Studie wurden alle 27 FIP1L1-PDGFRA-positiven Patienten unter Imatinib nach 1–10 Monaten RT-PCR-negativ, median nach 3 Monaten [Imatinib Haematologica Studie](https://haematologica.org/article/view/4556). **Praktisches Vorgehen:** * Bei positivem FIP1L1-PDGFRA: Imatinib 100 mg p.o. täglich sofort beginnen, wenn keine Kontraindikation. * Bei kardialer Beteiligung: zusätzlich Prednisolon 0,5–1 mg/kg/Tag für die initiale Entzündungskontrolle erwägen, eng kardial überwachen. * Bei kompletter Remission: Imatinib nicht eigenständig absetzen; molekulare Rezidive nach Absetzen sind beschrieben. * Bei Resistenz oder Progression: Adhärenz, Interaktionen, Mutationstestung und hämatologisches Zentrum. Wichtige Nebenwirkungen von Imatinib: * Ödeme, Übelkeit, Diarrhö, Muskelkrämpfe. * Zytopenien. * Transaminasenerhöhung. * Selten Herzinsuffizienz; bei vorbestehender kardialer Beteiligung engmaschig kontrollieren. #### 3.2.3 FIP1L1-PDGFRA-negatives idiopathisches oder lymphozytäres HES ##### Initialtherapie | Situation | Therapie | | ---------------------------------------- | ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ | | Organbeteiligung, aber stabil | Prednisolon 0,5–1 mg/kg/Tag p.o. morgens | | Hautdominantes L-HES ohne Organbedrohung | Prednisolon 0,3–0,5 mg/kg/Tag p.o. oder topische/systemische symptomatische Therapie, je nach Schwere | | Steroidansprechen | nach klinischer Stabilisierung langsames Ausschleichen, z. B. Reduktion um 5–10 mg alle 1–2 Wochen bis 20 mg, danach langsamer | | Steroidabhängigkeit | wenn Rezidiv bei >7,5–10 mg Prednisolon/Tag oder wiederholte Flares: steroid-sparende Therapie | ##### Mepolizumab Mepolizumab ist die am besten etablierte zugelassene Biologika-Option bei erwachsenen Patienten mit unzureichend kontrolliertem FIP1L1-PDGFRA-negativem HES ohne identifizierbare nicht-hämatologische sekundäre Ursache. | Parameter | Praxisangabe | | ------------------------- | ---------------------------------------------------------------------------------------- | | Wirkstoff | Mepolizumab | | Dosis | 300 mg s.c. | | Intervall | alle 4 Wochen | | Einsatz | Add-on zu bestehender HES-Therapie, besonders steroidabhängig oder rezidivierende Flares | | Bewertung des Ansprechens | nach 3–6 Monaten: Flares, Prednisolondosis, AEC, Organparameter | | Langzeitentscheidung | mindestens jährlich Fortsetzungsbedarf prüfen | Die EMA-Indikation lautet Add-on-Behandlung erwachsener Patienten mit unzureichend kontrolliertem HES ohne identifizierbare nicht-hämatologische sekundäre Ursache; die Anwendung erfolgt alle 4 Wochen, und der Langzeitbedarf soll jährlich überprüft werden [EMA Nucala EPAR](https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/nucala). In der Phase-III-Studie erhielten 108 Patienten mit FIP1L1-PDGFRA-negativem, unkontrolliertem HES Mepolizumab 300 mg s.c. oder Placebo alle 4 Wochen über 32 Wochen zusätzlich zur bestehenden Therapie; Mepolizumab reduzierte den Anteil der Patienten mit ≥1 HES-Flare um etwa 50 % gegenüber Placebo [Mepolizumab Phase III](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9579892/). Der G-BA sah 2022 für Mepolizumab bei Erwachsenen mit unzureichend kontrolliertem HES ohne erkennbare nicht-hämatologische sekundäre Ursache einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber Therapie nach ärztlicher Maßgabe [G-BA Mepolizumab HES](https://www.g-ba.de/beschluesse/5435/). **Typische Anwendung morgen früh:** * Patient mit idiopathischem HES, FIP1L1-PDGFRA negativ, zwei Schübe im letzten Jahr, aktuell 10–20 mg Prednisolon/Tag nötig:\ → Mepolizumab 300 mg s.c. alle 4 Wochen beginnen, Prednisolon zunächst stabil halten, nach 8–12 Wochen schrittweise reduzieren, wenn AEC, Symptome und Organparameter stabil bleiben. **Sicherheit und Monitoring:** * Häufig: Kopfschmerz, Reaktionen an der Injektionsstelle, Infekte der oberen Atemwege, Rückenschmerz. * Vor Therapiebeginn: Helminthenrisiko abklären; aktive Helmintheninfektion behandeln. * Impfstatus prüfen, insbesondere Influenza, Pneumokokken, COVID-19, Herpes zoster nach Alter/Risiko. * Nicht zur alleinigen Notfalltherapie bei akuter vitaler Organbedrohung einsetzen; Wirkung ist nicht so rasch kalkulierbar wie i.v. Steroide. ##### Benralizumab Benralizumab depletiert Eosinophile über IL-5-Rezeptor-α und antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität. In der 2026 publizierten NATRON-Phase-III-Studie reduzierte Benralizumab 30 mg alle 4 Wochen bei FIP1L1-PDGFRA-negativem HES das Risiko eines ersten HES-Flares über 24 Wochen signifikant: HR 0,35, 95-%-KI 0,18–0,69, p=0,0024; Flares traten bei 19,4 % versus 42,4 % auf [NATRON Benralizumab Studie](https://www.nature.com/articles/s41591-026-04315-8). **Praktische Einordnung:** * Dosierung in NATRON: **Benralizumab 30 mg s.c. alle 4 Wochen**. * Population: FIP1L1-PDGFRA-negatives HES ab 12 Jahren auf stabiler Hintergrundtherapie. * Lebensbedrohliches HES war ausgeschlossen; daher nicht als alleinige Akuttherapie bei Myokarditis, Schlaganfall, Schock oder respiratorischem Versagen verwenden. * Es gibt keine Head-to-head-Daten gegen Mepolizumab; Zulassung und Erstattung müssen lokal geprüft werden. ##### Weitere steroid-sparende Optionen Diese Optionen sind individuell und meist hämatologisch/immunologisch zu steuern; die Evidenz ist schwächer als für Imatinib bei FIP1L1-PDGFRA-positiver Erkrankung und Mepolizumab bei FIP1L1-PDGFRA-negativem HES. | Wirkstoff | Dosisbereich | Einsatz | Wichtige Kontrollen | | ------------------ | ------------------------------------------------------------- | ------------------------------------------------------------------------ | ----------------------------------------------------------------------- | | Hydroxyurea | 500 mg p.o. 1-0-0 bis 1.000 mg 1-0-1; titrieren nach Blutbild | zytoreduktiv bei hoher AEC, steroidrefraktär, myeloid geprägter Phänotyp | Blutbild wöchentlich zu Beginn, dann alle 2–4 Wochen; Schleimhaut, Haut | | Interferon-α | 1–3 Mio. I.E. s.c. 3×/Woche | steroid-sparend, auch L-HES/idiopathisch | Blutbild, Leberwerte, Depression, Autoimmunität | | Peginterferon-α-2a | 45–90 µg s.c. 1×/Woche | Alternative zu konventionellem IFN | wie oben | | Ciclosporin | 3–5 mg/kg/Tag p.o. in 2 Dosen | ausgewählte L-HES/entzündliche Phänotypen | Kreatinin, Blutdruck, Spiegel je nach Zentrum | | Azathioprin | 1–2 mg/kg/Tag p.o. | steroid-sparend bei entzündlicher Systemerkrankung | TPMT/NUDT15 falls verfügbar, Blutbild, Leberwerte | | Methotrexat | 10–25 mg p.o./s.c. 1×/Woche plus Folsäure | EGPA-/entzündungsnaher Phänotyp | Blutbild, Leberwerte, Nierenfunktion | | Alemtuzumab | nur Zentrum, z. B. niedrig dosierte Schemata | hochrefraktäres HES | schwere Infektionen, CMV, PJP-Prophylaxe | #### 3.2.4 Therapie sekundärer Ursachen * **Medikamentenreaktion**: auslösendes Medikament sofort absetzen; bei DRESS stationär prüfen, Prednisolon 0,5–1 mg/kg/Tag bei Organbeteiligung. * **Strongyloidiasis**: Ivermectin 200 µg/kg p.o. täglich für 2 Tage; bei Hyperinfektion täglich bis klinische und parasitologische Kontrolle. * **Schistosomiasis**: Praziquantel nach Spezies, häufig 40–60 mg/kg p.o. als Tagesgesamtdosis. * **EGPA**: je nach Schwere Glukokortikoide, Rituximab oder Cyclophosphamid bei organ-/lebensbedrohlicher Erkrankung; Mepolizumab in EGPA-spezifischer Dosierung ist gesondert zu betrachten. * **Malignomassoziierte Eosinophilie**: Primärtherapie der Grunderkrankung; HES-ähnliche Organschäden parallel kontrollieren. ### 3.3 Nicht-medikamentöse & invasive Verfahren | Maßnahme | Indikation | | --------------------------------- | ---------------------------------------------------------------------------------------------------------- | | Stationäres Telemetrie-Monitoring | Troponin↑, Rhythmusstörung, Myokarditisverdacht | | Intensivmedizinisches Monitoring | Schock, schwere Hypoxie, maligne Arrhythmie, fulminante Myokarditis | | Therapeutische Antikoagulation | gesicherte Thrombose, Lungenembolie, intrakardialer Thrombus | | Endomyokardbiopsie | selten; bei unklarer Myokarditis, wenn Ergebnis Therapie ändert und Expertise vorhanden | | Organbiopsie | Haut, GI, Niere, Lunge bei diagnostischer Unsicherheit oder Malignom-/Vaskulitisverdacht | | Allogene Stammzelltransplantation | aggressive klonale Erkrankungen, FGFR1/JAK2-Fusionen, CEL-NOS mit Hochrisikoprofil, refraktäre Progression | #### Häufige therapeutische Fehler 1. **Imatinib vor molekularer Diagnostik grundsätzlich verzögern**: Bei starkem Verdacht Blut für Tests abnehmen und rasch starten, wenn FIP1L1-PDGFRA bestätigt ist. 2. **Mepolizumab als Akutrettung bei Myokarditis einsetzen**: In der Akutsituation sind i.v. Steroide und Organsupport entscheidend. 3. **Steroidreduktion zu schnell**: Rezidive treten häufig beim Unterschreiten individueller Schwellen auf; Reduktion an AEC, Symptomen und Organparametern ausrichten. 4. **Strongyloides übersehen**: Steroide können eine fatale Hyperinfektion auslösen. 5. **Klonale Erkrankung als idiopathisches HES etikettieren**: Knochenmark, Zytogenetik und molekulare Diagnostik bei persistierender HE konsequent durchführen. *** ## 4. Management & Verlaufskontrolle ### 4.1 Kriterien für ambulante Behandlung, stationäre Aufnahme und Intensivstation #### Ambulante Behandlung ist vertretbar, wenn alle Kriterien erfüllt sind: * klinisch stabil, keine Dyspnoe in Ruhe, SpO₂ ≥94 %, * kein Thoraxschmerz, keine Synkope, kein neurologisches Defizit, * Troponin und EKG unauffällig, * keine relevante Nieren-, Leber- oder pulmonale Organfunktionsstörung, * keine Blasten, keine schweren Zytopenien, * AEC meist <5 × 10⁹/l oder stabiler Verlauf, * rasche Wiedervorstellung innerhalb von 48–72 h möglich, * Diagnostikpfad mit FIP1L1-PDGFRA-Testung und Organscreening ist verbindlich geplant. #### Stationäre Aufnahme ist erforderlich bei: * Troponinanstieg, NT-proBNP-Erhöhung mit Symptomen oder pathologischem EKG. * Verdacht auf eosinophile Myokarditis, Endomyokardfibrose oder intrakardialen Thrombus. * Hypoxie, neue pulmonale Infiltrate, Pleuraerguss mit Dyspnoe. * neurologische Symptome. * thromboembolisches Ereignis. * AEC >5 × 10⁹/l plus Symptome oder rascher Anstieg. * AEC >10 × 10⁹/l ohne geklärte Ursache, insbesondere mit myeloischen Warnzeichen. * Blasten, Dysplasie, relevante Anämie/Thrombozytopenie. * Notwendigkeit i.v. Steroide, Antikoagulation oder beschleunigte Knochenmarkdiagnostik. #### Intensivstation oder Intermediate Care bei: * hämodynamischer Instabilität oder Schock. * respiratorischer Insuffizienz, NIV/HFNC/Intubationsbedarf. * ventrikulären Arrhythmien, höhergradigem AV-Block, Synkope mit kardialem Verdacht. * fulminanter Myokarditis, akut dekompensierter Herzinsuffizienz. * akuter Schlaganfall, Krampfanfall, Bewusstseinsstörung. * massive Lungenembolie oder relevante Rechtsherzbelastung. * Multiorganversagen, DIC oder schwere Blutung. ### 4.2 Monitoring & Verlaufsparameter #### Akutstationär | Parameter | Häufigkeit | Ziel | | ---------------------------------- | ------------------------------------------------------ | ------------------------------- | | Vitalparameter, SpO₂ | mindestens alle 4–8 h, bei Instabilität kontinuierlich | frühe Verschlechterung erkennen | | Blutbild mit Differenzial | täglich bis Stabilisierung | AEC-Abfall, Zytopenien | | Kreatinin, Elektrolyte, Leberwerte | täglich bei i.v. Steroiden/Organbeteiligung | Organfunktion, Nebenwirkungen | | Troponin, NT-proBNP | alle 24–48 h bei kardialem Verdacht | Myokardschaden verfolgen | | EKG/Telemetrie | kontinuierlich bei Troponin↑ oder Arrhythmie | Rhythmuskomplikationen | | Echo | initial, dann nach Klinik; bei Verschlechterung sofort | Thromben, EF, Restriktion | | Glukose | täglich bis mehrfach täglich bei Hochdosis-Steroiden | Steroidhyperglykämie | | Infektionszeichen | täglich | Steroid-/Biologika-Risiko | #### Ambulante Langzeitkontrolle | Situation | Kontrollintervall | Inhalte | | -------------------------------- | ---------------------------------------------------------------------------------------------------------- | ------------------------------------------------------------------- | | Neue ungeklärte HE ohne Therapie | 1–2 Wochen bis Diagnose geklärt | AEC, Symptome, Organlabor, Diagnostikfortschritt | | Steroidtherapie initial | alle 1–2 Wochen | AEC, Nebenwirkungen, Blutdruck, Glukose, Gewicht | | Stabile Remission | alle 3 Monate im ersten Jahr, dann 3–6 Monate | AEC, Organfunktion, Flare-Anamnese | | Imatinib | Blutbild/Leberwerte alle 1–2 Wochen im ersten Monat, dann monatlich; molekular alle 3 Monate bis Remission | Zytopenien, Lebertoxizität, molekulares Ansprechen | | Mepolizumab | alle 3–6 Monate | Flares, Prednisolondosis, AEC, Organparameter, Injektionsreaktionen | | Kardiale Beteiligung | Echo nach 3–6 Monaten, dann jährlich oder nach Befund | Fibrose, Thromben, Funktion | | L-HES | alle 6–12 Monate zusätzlich T-Zell-Phänotyp/TCR je nach Verlauf | Klonexpansion, Lymphomzeichen | #### Flare-Dokumentation Ein HES-Flare sollte standardisiert dokumentiert werden: * Datum und Dauer. * Betroffenes Organ. * AEC zum Zeitpunkt. * Troponin/NT-proBNP, Lungenfunktion oder Bildgebung je nach Organ. * Notwendige Therapieeskalation: Steroidstoß, Dosissteigerung, Hospitalisierung. * Auslöser: Infekt, Medikament, Steroidreduktion, Therapiepause. ### 4.3 Entlasskriterien & Nachsorge Entlassung ist vertretbar, wenn: * Vitalparameter über mindestens 24 h stabil. * keine progrediente kardiale, pulmonale oder neurologische Symptomatik. * AEC deutlich rückläufig oder kontrolliert. * Troponin stabil fallend oder kardialer Befund abgeklärt. * Antikoagulation, Steroidplan und Infektionsprophylaxe geklärt. * Termin bei Hämatologie/Immunologie/Pneumologie/Kardiologie innerhalb von 1–2 Wochen. * ausstehende molekulare Tests aktiv nachverfolgt werden. Entlassmedikation muss konkret sein, z. B.: * Prednisolon 60 mg p.o. morgens für 7 Tage, dann Kontrolle; Reduktion nur nach Facharztplan. * Pantoprazol 40 mg p.o. morgens bei GI-Risiko. * Calcium 1.000 mg/Tag plus Vitamin D₃ 800–1.000 I.E./Tag bei längerer Steroidtherapie. * Cotrimoxazol-Prophylaxe bei länger geplanter Hochdosis-Immunsuppression. * Antikoagulans mit klarer Dauer und Kontrollplan bei Thrombose. *** ## 5. Prognose & Komplikationen ### 5.1 Typischer Verlauf & Prognose Die Prognose hängt wesentlich vom Subtyp und der Organbeteiligung ab. * **FIP1L1-PDGFRA-positive HES/CEL**: sehr gute Prognose bei frühzeitiger Imatinib-Therapie; molekulare Remissionen sind häufig und oft rasch erreichbar [Imatinib Haematologica Studie](https://haematologica.org/article/view/4556). * **FIP1L1-PDGFRA-negatives idiopathisches HES**: chronisch-rezidivierender Verlauf möglich; Ziel ist Vermeidung von Flares, Organschäden und Steroidtoxizität. * **L-HES**: häufig chronisch, oft hautdominant; Risiko klonaler T-Zell-Expansion oder lymphatischer Transformation erfordert Langzeitbeobachtung [L-HES Review 2022](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35307610/). * **FGFR1-/JAK2-rearrangierte oder CEL-NOS-Erkrankungen**: potenziell aggressiver Verlauf; frühzeitige Zentrumsanbindung und Transplantationsprüfung bei geeigneten Patienten. Prognostisch ungünstig sind: * kardiale Beteiligung, insbesondere Myokarditis, Thromben, Endomyokardfibrose. * neurologische Ereignisse. * thromboembolische Komplikationen. * verzögerte Diagnose bei anhaltend hoher AEC. * klonale myeloische Erkrankung mit Blastenvermehrung. * Steroidrefraktärität oder häufige Flares. ### 5.2 Häufige Komplikationen | Komplikation | Warnsignale | Management | | ---------------------------------- | -------------------------------------------------------------- | --------------------------------------------------------------------------- | | Eosinophile Myokarditis | Thoraxschmerz, Troponin↑, EKG-Veränderungen, Dyspnoe | stationär, Telemetrie, Methylprednisolon i.v., Echo/Kardio-MRT, Kardiologie | | Endomyokardfibrose | Belastungsdyspnoe, restriktive Füllung, Klappeninsuffizienz | Kardiologie, Herzinsuffizienztherapie, Antikoagulation bei Thromben | | Intrakardiale Thromben/Embolien | Schlaganfall, arterielle Embolie, Echo-Thrombus | therapeutische Antikoagulation, HES-Kontrolle | | Lungenbeteiligung | Hypoxie, Infiltrate, wheezing, Pleuraerguss | Steroide bei HES, Infektausschluss, Sauerstoff, ggf. Bronchoskopie | | Neuropathie/Mononeuritis multiplex | asymmetrische Schmerzen, Fußheberparese, Sensibilitätsausfälle | neurologische Diagnostik, Vaskulitisabklärung, Immunsuppression | | GI-Beteiligung | Bauchschmerz, Diarrhö, Blutung, Hypalbuminämie | Endoskopie mit Biopsien, Steroide/gezielte Therapie | | Steroidtoxizität | Hyperglykämie, Hypertonie, Infekte, Osteoporose, Myopathie | Steroid-sparende Strategie, Osteoprotektion, Impfungen, Glukosekontrolle | | Transformation/Neoplasie | B-Symptome, Lymphadenopathie, Zytopenien, Blasten | erneute Knochenmarkdiagnostik, Bildgebung, hämatologisches Zentrum | Der wichtigste prognostische Hebel ist die frühzeitige Identifikation behandelbarer Subtypen: FIP1L1-PDGFRA-positive Erkrankung gehört rasch auf Imatinib, FIP1L1-PDGFRA-negatives unkontrolliertes HES sollte bei Steroidabhängigkeit oder Flares frühzeitig für Mepolizumab geprüft werden, und L-HES benötigt zusätzlich T-Zell-orientierte Langzeitüberwachung. 28:["$","div",null,{"className":"flex flex-col gap-4 border-b pb-6","children":[["$","div",null,{"children":[["$","p",null,{"className":"text-sm uppercase tracking-wide text-muted-foreground","children":"Artikel"}],["$","h1",null,{"className":"article-heading-font text-3xl sm:text-4xl font-semibold leading-tight break-words hyphens-auto","children":"Hypereosinophiles Syndrom"}]]}],["$","div",null,{"className":"flex flex-col gap-2 text-sm text-muted-foreground","children":["$","div",null,{"className":"flex flex-col gap-3 sm:flex-row sm:items-end sm:justify-between","children":[["$","span",null,{"children":["Kategorie: ","Hämatologie"]}],["$","div",null,{"className":"flex flex-wrap items-center gap-2","children":["$","$L32",null,{"article":{"id":"b46285ac-f1f7-4088-9e4e-48886a83a31b","title":"Hypereosinophiles Syndrom","slug":"hypereosinophiles-syndrom-64b71d1a","content":"$33","current_version":1,"category":"haematology","format":"article","updated_at":"2026-06-04T14:38:23.367887+00:00","status":"published","next_llm_run":null,"created_by_user_id":"600f6fab-460c-4e27-856f-12b0166ae537","workspace_id":null,"created_by":null,"categories":{"display_name":"Hämatologie"},"exportContent":"$34","references":"$24:props:children:props:references"}}]}]]}]}]]}] 35:T11463, # Hypereosinophiles Syndrom: Diagnostik, Risikostratifikation und Therapie ## 1. Definition & Grundlagen ### 1.1 Definition & Klassifikation **Hypereosinophilie (HE)** liegt vor bei einer absoluten Eosinophilenzahl im peripheren Blut von **≥1,5 × 10⁹/l** — entsprechend ≥1.500/µl — wiederholt nachgewiesen oder bei ausgeprägter Gewebe-Eosinophilie. Eine frühere starre Forderung nach mindestens 6 Monaten Persistenz ist klinisch überholt: Bei Organschädigung darf die Diagnostik und Therapie nicht verzögert werden [BSH Eosinophilie-Leitlinie](https://b-s-h.org.uk/media/2897/bcsh-eosinophilia-guideline_finalresubmissioncopy_12th-oct-2016.pdf). **Hypereosinophiles Syndrom (HES)** bezeichnet eine Hypereosinophilie mit **eosinophilenvermittelter Organbeteiligung** nach Ausschluss naheliegender sekundärer Ursachen. Typische Zielorgane sind Herz, Lunge, Haut, Gastrointestinaltrakt, Nervensystem, Milz, Leber und Gefäße. Praktische Einteilung: | Entität | Diagnostische Kernaussage | Typische Hinweise | | ---------------------------------------- | ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ | ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | | **Reaktive/sekundäre Eosinophilie** | Eosinophilie durch externe oder inflammatorische Ursache | Medikamente, Parasitosen, Allergie/Asthma, EGPA, Autoimmunität, Malignom, Nebenniereninsuffizienz | | **Klonale/myeloische Eosinophilie** | Eosinophile sind Teil einer myeloischen Neoplasie | FIP1L1-PDGFRA, PDGFRB-, FGFR1-, JAK2-Rearrangements, BCR-ABL1, KIT D816V, Blasten, Dysplasie, Splenomegalie, hohes Vitamin B12/Tryptase | | **FIP1L1-PDGFRA-positive HES/CEL** | Imatinib-sensitive Fusionskinase-Erkrankung | Häufig männlich, hohe Eosinophile, Splenomegalie, kardiale Beteiligung möglich | | **Lymphozytäres HES, L-HES** | Aberrante oder klonale T-Zellen produzieren eosinophilopoetische Zytokine, v. a. IL-5 | Hautmanifestationen, Pruritus, Angioödeme, Lymphadenopathie, hohes IgE, aberranter T-Zell-Phänotyp, TCR-Klonalität | | **Idiopathisches HES** | HE mit Organschaden ohne nachweisbare sekundäre, myeloische oder lymphozytäre Ursache | Ausschlussdiagnose; regelmäßige Re-Evaluation erforderlich | | **Chronische eosinophile Leukämie, NOS** | Klonale eosinophile Neoplasie ohne definierende Rearrangements, mit morphologischen/molekularen Neoplasiekriterien | Knochenmarkdysplasie, Blastenvermehrung, klonale Marker; Abgrenzung zu idiopathischer HE/HES relevant [ICC eosinophile Erkrankungen](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37283522/) | **ICD-10-orientiert** wird Eosinophilie häufig unter D72.1 kodiert; neoplastische eosinophile Erkrankungen können je nach Befund unter myeloische Neoplasien fallen. Für Therapieentscheidungen ist die ICD-Kodierung weniger relevant als die Trennung in **reaktiv**, **myeloisch/klonal**, **lymphozytär** und **idiopathisch**. ### 1.2 Epidemiologie HES ist selten. Populations- und Registerdaten variieren wegen unterschiedlicher Definitionen; die geschätzte Prävalenz liegt ungefähr im Bereich von **<1 bis etwa 6 pro 100.000 Personen**. Erkrankungsbeginn ist im Erwachsenenalter häufiger als im Kindesalter; myeloische, insbesondere FIP1L1-PDGFRA-positive Formen betreffen häufiger Männer. L-HES und idiopathisches HES sind heterogener und können bei beiden Geschlechtern auftreten. Wichtige Risikokonstellationen für klinisch relevante Eosinophilie: * **Reiseanamnese oder Herkunft aus Endemiegebieten**: Strongyloides, Schistosomen, Filarien, Toxocara. * **Neue Medikamente innerhalb der letzten Wochen bis Monate**: Antibiotika, Antikonvulsiva, Allopurinol, NSAR, Biologika, Immuncheckpoint-Inhibitoren. * **Asthma, chronische Rhinosinusitis, Polyposis nasi, Neuropathie**: Verdacht auf EGPA. * **B-Symptome, Lymphadenopathie, Splenomegalie, Zytopenien**: hämatologische Neoplasie. * **Kardiale Symptome oder Troponinanstieg**: hohes Risiko für HES-bedingte Morbidität und Mortalität. ### 1.3 Ätiologie & Pathophysiologie Eosinophile verursachen Organschäden durch Freisetzung zytotoxischer Granulaproteine wie major basic protein, eosinophil cationic protein und eosinophil peroxidase, durch Lipidmediatoren, Zytokine, Endothelschädigung und prothrombotische Effekte. Besonders relevant ist die **kardiale Dreiphasigkeit**: 1. **Akute nekrotische Phase**: Myokarditis, Troponinanstieg, Rhythmusstörungen. 2. **Thrombotische Phase**: intrakardiale Thromben, arterielle oder venöse Embolien. 3. **Fibrotische Phase**: Endomyokardfibrose, restriktive Kardiomyopathie, Klappeninsuffizienz. Pathogenetisch unterscheidet man: * **Zytokin-getriebene Eosinophilie**: v. a. IL-5, IL-3, GM-CSF, häufig bei L-HES oder reaktiver Eosinophilie. * **Myeloische autonome Eosinophilie**: aktivierende Tyrosinkinase-Fusionen wie FIP1L1-PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 oder JAK2. * **Idiopathische Eosinophilie**: keine Ursache trotz strukturierter Abklärung; klinisch weiterhin potenziell organbedrohend. *** ## 2. Diagnostik ### 2.1 Klinisches Bild & Anamnese #### Typische Symptome HES kann asymptomatisch beginnen oder fulminant verlaufen. Häufige Manifestationen: * **Allgemein**: Fatigue, Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust. * **Haut**: Pruritus, Urtikaria, Ekzem, Angioödem, Papeln, Erythrodermie. * **Lunge**: Husten, Dyspnoe, wheezing, pulmonale Infiltrate, Pleuraerguss. * **Herz**: Thoraxschmerz, Belastungsdyspnoe, Palpitationen, Synkope, Zeichen der Herzinsuffizienz. * **Gastrointestinal**: Bauchschmerz, Diarrhö, Übelkeit, Malabsorption, eosinophile Gastroenteritis. * **Neurologisch**: Mononeuritis multiplex, sensible Ausfälle, Schlaganfall, Enzephalopathie. * **Vaskulär/thrombotisch**: tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, arterielle Embolien. #### Wichtige anamnestische Fragen Bei jeder Eosinophilie ≥1,5 × 10⁹/l gezielt erfragen: 1. **Zeitverlauf** * Erstnachweis? * Vorwerte? * Persistenz über Wochen? * Akuter Anstieg nach Medikamentenstart? 2. **Medikamente und Expositionen** * Neue Medikamente in den letzten 3 Monaten. * Allopurinol, Antiepileptika, Betalaktame, Sulfonamide, Vancomycin, Dapson, Minocyclin, NSAR. * Biologika, Immuncheckpoint-Inhibitoren, pflanzliche Präparate. 3. **Infektions- und Reiseanamnese** * Tropen/Subtropen, Barfußlaufen, Süßwasserkontakt, Rohfleisch/Fisch. * Herkunft aus oder Aufenthalt in Strongyloides-Endemiegebieten. * Immunsuppression oder geplante Steroidtherapie. 4. **Atopie und Systemerkrankungen** * Asthma, Sinusitis, Nasenpolypen. * Neuropathie, Purpura, Glomerulonephritiszeichen. * Autoimmunerkrankungen. 5. **Malignom- und Hämatologiehinweise** * B-Symptome, Lymphknotenschwellung, Splenomegalie. * Thrombosen, Blutungsneigung. * Frühere myeloische oder lymphatische Neoplasien. #### Red Flags Diese Befunde erfordern **same-day stationäre Abklärung** und meist sofortige Therapie: * Troponin erhöht, Thoraxschmerz, neue ST/T-Veränderungen, Arrhythmie. * Dyspnoe in Ruhe, SpO₂ <92 %, neue diffuse Infiltrate. * Fokal-neurologisches Defizit, Krampfanfall, Verwirrtheit. * Synkope, Hypotonie, Schock. * Nachweis oder starker Verdacht auf Thrombose, Lungenembolie, intrakardialen Thrombus. * Eosinophile ≥5,0 × 10⁹/l mit Symptomen oder raschem Anstieg. * Eosinophile ≥10,0 × 10⁹/l auch ohne eindeutige Symptome: dringliche hämatologische Abklärung. * Blasten im peripheren Blut, ausgeprägte Anämie/Thrombozytopenie, Leukozytose mit Linksverschiebung. * Splenomegalie plus erhöhtes Vitamin B12 oder Tryptase. ### 2.2 Körperliche Untersuchung Die Untersuchung muss organsystematisch erfolgen: * **Vitalparameter**: Blutdruck, Herzfrequenz, Temperatur, Atemfrequenz, SpO₂. * **Haut**: Urtikaria, Ekzeme, Purpura, Livedo, Ulzerationen, Erythrodermie. * **Lymphknoten**: zervikal, axillär, inguinal; bei L-HES und Lymphomverdacht wichtig. * **Herz**: Zeichen der Herzinsuffizienz, neue Geräusche, Halsvenenstauung, periphere Ödeme. * **Lunge**: Giemen, Rasselgeräusche, Zeichen von Pleuraerguss. * **Abdomen**: Hepato-/Splenomegalie. * **Neurologie**: Hirnnerven, Motorik, Sensibilität, Reflexe, Mononeuritis-multiplex-Muster. * **Gefäße**: Beinödeme, Druckschmerz, periphere Pulse, Zeichen arterieller Embolie. ### 2.3 Diagnostischer Algorithmus / Stufendiagnostik #### Wann wird erweitert abgeklärt? Eine **erweiterte hämatologische und organspezifische Diagnostik** ist indiziert bei: * **persistierender Eosinophilie ≥1,5 × 10⁹/l** ohne offensichtliche Ursache, * jeder Eosinophilie mit **systemischen Symptomen**, * jeder Eosinophilie mit **möglicher Organbeteiligung**, * Eosinophilen **>5,0 × 10⁹/l** auch bei geringer Symptomatik, * pathologischem Blutausstrich, Zytopenien, Splenomegalie oder B-Symptomen. Die BSH-Leitlinie empfiehlt bei persistierender Eosinophilie ≥1,5 × 10⁹/l oder systemischen Symptomen eine erweiterte Abklärung; bei Endorganschaden soll nicht sechs Monate abgewartet werden [BSH Eosinophilie-Leitlinie](https://b-s-h.org.uk/media/2897/bcsh-eosinophilia-guideline_finalresubmissioncopy_12th-oct-2016.pdf). #### Schritt 1: Basisdiagnostik in Praxis, Notaufnahme oder Ambulanz Bei AEC ≥1,5 × 10⁹/l oder Organverdacht sofort: | Untersuchung | Zweck | Handlungsrelevante Befunde | | ------------------------------------------------- | ------------------------------------- | ------------------------------------------------------------ | | Blutbild mit Differenzialblutbild, Wiederholung | Bestätigung, Dynamik | AEC ≥1,5 × 10⁹/l; rascher Anstieg; Zytopenien | | Manueller Blutausstrich | Blasten, Dysplasie, Parasitenhinweise | Blasten → hämatologischer Notfall | | CRP, BSG | Entzündung, Vaskulitis, Infektion | Stark erhöht: Infekt/Autoimmunität/Malignom mitdenken | | Kreatinin, eGFR, Elektrolyte, Leberwerte, Albumin | Organfunktion, Therapieplanung | Nieren-/Leberbeteiligung, Dosisanpassung | | LDH, Harnsäure | Zellumsatz, Neoplasie | Erhöht bei myeloischer Neoplasie möglich | | Vitamin B12, Serumtryptase | myeloische HES-Hinweise | Erhöhung spricht für myeloische Variante/Mastzellassoziation | | Gesamt-IgE | Atopie, L-HES, Parasitosen | Sehr hoch bei L-HES/Atopie/Helminthen möglich | | Troponin T oder I, NT-proBNP | kardiale Beteiligung | Troponinanstieg = Notfallabklärung | | Gerinnung, D-Dimere bei Symptomen | Thromboserisiko | Bei Verdacht Bildgebung einleiten | | Urinstatus, Protein/Kreatinin-Quotient | renale Beteiligung, EGPA | Hämaturie/Proteinurie → Nephrologie/Vaskulitisdiagnostik | | HIV, Hepatitis B/C nach Risiko | sekundäre Ursachen, Immunsuppression | Relevant vor Biologika/Immunsuppression | | Strongyloides-IgG, Stuhl auf Parasiten | Steroidsicherheit, sekundäre Ursache | Bei Risiko vor Steroiden Ivermectin geben | #### Schritt 2: Sofortiges Organscreening bei HE/HES-Verdacht Bei HE oder HES-Verdacht sollten **Thoraxbildgebung, Echokardiographie, Troponin T und Lungenfunktion** eingesetzt werden [BSH Eosinophilie-Leitlinie](https://b-s-h.org.uk/media/2897/bcsh-eosinophilia-guideline_finalresubmissioncopy_12th-oct-2016.pdf). Praktisch: * **EKG sofort** bei allen symptomatischen Patienten und bei AEC ≥1,5 × 10⁹/l mit unklarer Dauer. * **Troponin und NT-proBNP** initial; bei Symptomen oder erhöhtem Troponin nach 6–12 h wiederholen. * **Transthorakale Echokardiographie** innerhalb von 24–72 h bei Verdacht; sofort bei Troponinanstieg, Dyspnoe, Thoraxschmerz, Synkope. * **Röntgen-Thorax oder CT-Thorax** bei Husten, Dyspnoe, Fieber, Hypoxie oder unklarer HE. * **Lungenfunktion inklusive Diffusionskapazität** bei stabilen Patienten mit respiratorischen Symptomen oder Verlaufskontrolle. * **Kardio-MRT** bei Troponinanstieg, unklarer Myokarditis, echoauffälligem Befund oder Verdacht auf Endomyokardfibrose. * **Duplexsonographie/CT-Angiographie** bei klinischem Thrombose- oder Embolieverdacht. * **MRT/CT Schädel** bei neurologischen Ausfällen oder Enzephalopathie. #### Schritt 3: Molekulare und hämatologische Abklärung Bei Eosinophilen ≥1,5 × 10⁹/l ohne offensichtliche Ursache soll initial aus peripherem Blut auf **FIP1L1-PDGFRA** mittels FISH oder nested RT-PCR getestet werden [BSH Eosinophilie-Leitlinie](https://b-s-h.org.uk/media/2897/bcsh-eosinophilia-guideline_finalresubmissioncopy_12th-oct-2016.pdf). **Empfohlene Stufenlogik:** 1. **FIP1L1-PDGFRA aus peripherem Blut** * Indikation: jede ungeklärte persistierende HE ≥1,5 × 10⁹/l, besonders bei männlichem Patienten, Splenomegalie, hohem Vitamin B12/Tryptase, kardialer Beteiligung. * Methode: FISH für CHIC2-Deletion/FIP1L1-PDGFRA oder RT-PCR. * Konsequenz bei positivem Befund: Imatinib 100 mg p.o. 1-0-0. 2. **Knochenmarkaspirat und -biopsie** * Indikation: ```text - FIP1L1-PDGFRA negativ und HE persistiert ungeklärt. ``` ```text - AEC >5 × 10⁹/l. ``` ```text - Blasten, Dysplasie, Zytopenien, Thrombozytose, Splenomegalie. ``` ```text - erhöhtes Vitamin B12 oder Tryptase. ``` ```text - Verdacht auf CEL-NOS, MPN, MDS/MPN oder systemische Mastozytose. ``` * Untersuchungen: ```text - Morphologie, Blastenanteil, Fibrosegrad. ``` ```text - Durchflusszytometrie. ``` ```text - Konventionelle Zytogenetik. ``` ```text - FISH/RT-PCR/NGS für PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, JAK2-Rearrangements, BCR-ABL1, ETV6-ABL1, FLT3-Fusionen. ``` ```text - KIT D816V bei erhöhter Tryptase, Mastzellaggregaten oder Anaphylaxieanamnese. ``` ```text - Myeloisches NGS-Panel bei Verdacht auf klonale Erkrankung. ``` 3. **T-Zell-Immunphänotypisierung und TCR-Klonalitätsanalyse** * Indikation: ```text - FIP1L1-PDGFRA negatives HES ohne sekundäre Ursache. ``` ```text - Hautdominante Erkrankung, Pruritus, Urtikaria, Angioödeme. ``` ```text - Lymphadenopathie, hohes IgE, rezidivierende Schübe. ``` * Gesuchte Phänotypen: ```text - CD3⁻CD4⁺. ``` ```text - CD3⁺CD4⁻CD8⁻. ``` ```text - CD4⁺CD7⁻ oder CD4⁺CD26⁻ Expansionen. ``` * Interpretation: ```text - Aberranter T-Zell-Phänotyp plus TCR-Klonalität stützt L-HES. ``` ```text - TCR-Klonalität allein beweist L-HES nicht, da kleine T-Zell-Klone auch reaktiv oder altersassoziiert vorkommen können. ``` ```text - Bei L-HES sind regelmäßige Kontrollen auf T-Zell-Lymphom-Entwicklung sinnvoll; die Evidenz bleibt wegen Seltenheit heterogen [L-HES Review 2022](). ``` ### 2.4 Laborparameter #### Basis-Labor Minimalset bei Verdacht auf HES: * Blutbild mit Differenzialblutbild und Retikulozyten. * Blutausstrich mit manueller Differenzierung. * CRP, BSG. * Kreatinin/eGFR, Harnstoff, Elektrolyte. * AST, ALT, γ-GT, AP, Bilirubin, Albumin. * LDH, Harnsäure. * CK bei Myalgien. * Troponin T/I, NT-proBNP. * Gerinnung: INR, aPTT, Fibrinogen; D-Dimere bei Thromboseverdacht. * Urinstatus, Albumin- oder Protein/Kreatinin-Quotient. * Vitamin B12, Serumtryptase. * Gesamt-IgE. * Immunglobuline bei Infektneigung oder Lymphoproliferationsverdacht. #### Infektionsdiagnostik Vor hochdosierten Steroiden besonders wichtig: * **Strongyloides-IgG** bei Aufenthalt/Herkunft aus Endemiegebiet, unklarer Exposition oder geplanter Immunsuppression. * **Stuhl auf Wurmeier/Parasiten**, idealerweise 3 Proben an unterschiedlichen Tagen; Sensitivität ist bei Strongyloides begrenzt. * Je nach Anamnese: Schistosoma-, Filarien-, Toxocara-, Trichinella-Serologie. * HIV, Hepatitis B/C bei Risikokonstellation und vor längerfristiger Immunsuppression. * Blutkulturen bei Fieber oder Sepsisverdacht. Bei vital bedrohlicher HES-Manifestation darf die Steroidgabe nicht bis zum Erhalt aller Parasitenbefunde verzögert werden; bei Strongyloides-Risiko wird Ivermectin parallel gegeben [BSH Eosinophilie-Leitlinie](https://b-s-h.org.uk/media/2897/bcsh-eosinophilia-guideline_finalresubmissioncopy_12th-oct-2016.pdf). #### Autoimmun- und Vaskulitisdiagnostik Gezielt, nicht wahllos: * ANCA, MPO-ANCA, PR3-ANCA bei Asthma, Sinusitis, Neuropathie, Purpura, Glomerulonephritis oder pulmonalen Infiltraten. * ANA, ENA, dsDNA, Komplement bei Kollagenoseverdacht. * Rheumafaktor/CCP nur bei passender Klinik. * ACE, sIL-2R und weitere Marker nur bei granulomatösem oder lymphoproliferativem Verdacht. ### 2.5 Bildgebende Verfahren #### Verfahren der 1. Wahl | Verfahren | Indikation | Typische Befunde | | ------------------------------------------------ | ------------------------------------------------------------------- | -------------------------------------------------------------------------------- | | Röntgen-Thorax | Basis bei respiratorischen Symptomen, Fieber, unklarer HE | Fleckige Infiltrate, Pleuraerguss, Kardiomegalie | | CT-Thorax, bevorzugt HR-CT bei Lungenbeteiligung | Dyspnoe, Hypoxie, persistierende Infiltrate, unklarer Röntgenbefund | Milchglas, Konsolidierungen, noduläre Infiltrate, Pleuraergüsse | | Abdomen-Sonographie | Splenomegalie, Hepatopathie, Lymphadenopathie | Spleno-/Hepatomegalie, abdominelle Lymphknoten | | Echokardiographie | alle mit kardialem Verdacht; niedrigschwellig bei HE | Wandbewegungsstörung, apikale Thromben, Klappeninsuffizienz, restriktives Muster | #### Spezialisierte Bildgebung * **Kardio-MRT**: beste nichtinvasive Methode bei Verdacht auf eosinophile Myokarditis oder Endomyokardfibrose; zeigt Ödem, late gadolinium enhancement, Thromben. * **CT-Angiographie Lunge**: bei Dyspnoe, Thoraxschmerz, Synkope, D-Dimer-Erhöhung und klinischem Verdacht auf Lungenembolie. * **MRT Gehirn**: bei neurologischen Defiziten; embolische Infarkte können Hinweis auf kardiales HES sein. * **PET-CT**: nicht Routine; sinnvoll bei Lymphomverdacht, unklarer systemischer Entzündung, Lymphadenopathie oder okkulter Neoplasie. ### 2.6 Apparative & funktionelle Diagnostik | Test | Wann indiziert? | Interpretation | | ------------------------------------- | ------------------------------------------------------------------- | ---------------------------------------------------------------------------- | | EKG | initial bei HE/HES, sofort bei Symptomen | ST/T-Veränderungen, AV-Block, Arrhythmien → stationär | | Echokardiographie | Troponin↑, Dyspnoe, Thoraxschmerz, lange HE-Dauer; niedrigschwellig | apikale Thromben, restriktive Füllung, Klappenschäden | | Kardio-MRT | Troponin↑ trotz unauffälliger Echo, Myokarditisverdacht | Myokardödem, Fibrose, Thromben | | Spirometrie/Bodyplethysmographie/DLCO | stabile respiratorische Symptome, Verlauf | Obstruktion bei Asthma/EGPA, Restriktion/DLCO↓ bei parenchymaler Beteiligung | | Bronchoskopie/BAL | unklare Infiltrate, Infektausschluss vor Immunsuppression | BAL-Eosinophilie stützt pulmonale eosinophile Erkrankung | | Endoskopie mit Biopsien | GI-Symptome, Malabsorption, Blutung | Gewebe-Eosinophilie; Parasiten/Malignom ausschließen | | Hautbiopsie | Purpura, noduläre Läsionen, Lymphomverdacht | Vaskulitis, eosinophile Dermatitis, kutanes T-Zell-Lymphom | | Nervenleitdiagnostik | Neuropathie | Mononeuritis multiplex → EGPA/Vaskulitis/HES-Schaden | ### 2.7 Testcharakteristika & Differenzialdiagnosen Für HES existiert kein einzelner Test mit ausreichender Sensitivität und Spezifität. Die Diagnose entsteht durch **Schwellenwert + Persistenz/Dynamik + Organschaden + Ausschluss sekundärer Ursachen + molekulare Subtypisierung**. Praktische Bewertung: * **AEC ≥1,5 × 10⁹/l** hat hohe Sensitivität für klinisch relevante HE, aber geringe Spezifität für HES. * **FIP1L1-PDGFRA positiv** ist therapeutisch hoch spezifisch für eine Imatinib-sensitive myeloische Erkrankung. * **FIP1L1-PDGFRA negativ** schließt klonale Eosinophilie nicht aus; PDGFRB-, FGFR1-, JAK2-, BCR-ABL1-, KIT- und andere myeloische Aberrationen müssen je nach Klinik geprüft werden. * **Aberrante T-Zellen + TCR-Klonalität** stützen L-HES, beweisen aber allein keine eosinophilenvermittelte Organerkrankung. * **Troponinanstieg bei HE** ist bis zum Beweis des Gegenteils als eosinophile Myokardschädigung, Myokardinfarkt, Myokarditis oder Lungenembolie abzuklären. Wichtige Differenzialdiagnosen: | Differenzialdiagnose | Hinweise | Abgrenzung | | -------------------------- | --------------------------------------------------------------- | --------------------------------------------------- | | Medikamentenreaktion/DRESS | Fieber, Exanthem, Lymphadenopathie, Hepatitis, neues Medikament | Medikamentenstopp, RegiSCAR-Kriterien, Organlabor | | Helmintheninfektion | Reise, Migration, GI-/Haut-/Lungensymptome | Serologie, Stuhl, ggf. empirische Therapie | | EGPA | Asthma, Sinusitis, Polyposis, Neuropathie, Purpura | ANCA, Bildgebung, Biopsie, Organmuster | | Allergie/Atopie | Rhinitis, Asthma, Ekzem, IgE↑ | meist mildere Eosinophilie; Organbedrohung atypisch | | Eosinophile Pneumonie | Fieber, Husten, Infiltrate | CT, BAL, Medikamenten-/Infektabklärung | | Adrenale Insuffizienz | Müdigkeit, Hypotonie, Hyponatriämie | Morgenkortisol, ACTH-Test | | Lymphom/solide Tumoren | B-Symptome, Lymphadenopathie | CT/PET-CT, Biopsie | | Systemische Mastozytose | Anaphylaxie, Flush, Tryptase↑ | KIT D816V, Knochenmark | | Myeloische Neoplasie | Splenomegalie, B12/Tryptase↑, Blasten | Knochenmark, Zytogenetik, NGS | #### Häufige diagnostische Fehler 1. **Nur den Prozentwert der Eosinophilen betrachten**: Entscheidend ist die absolute Eosinophilenzahl. 2. **Bei Organschaden sechs Monate abwarten**: Bei Troponinanstieg, neurologischen Symptomen oder Thrombose sofort handeln. 3. **Steroidgabe ohne Strongyloides-Risikoabfrage**: Bei Risiko parallel Ivermectin geben. 4. **FIP1L1-PDGFRA nicht testen**: Dadurch wird eine hochgradig Imatinib-sensitive Erkrankung übersehen. 5. **L-HES nicht suchen**: Bei Hautmanifestationen, hohem IgE oder Lymphadenopathie Flowzytometrie und TCR-Analyse veranlassen. *** ## 3. Therapie ### 3.1 Therapeutischer Algorithmus Die Therapie richtet sich nach **Akuität**, **Organbedrohung** und **Subtyp**. #### Sofortentscheidung | Situation | Setting | Soforttherapie | | ---------------------------------------------------------------------------------------------------- | --------------------------------------------------------------- | ----------------------------------------------------------------------------------------------- | | Asymptomatisch, AEC 1,5–5,0 × 10⁹/l, stabile Organwerte | ambulant möglich, aber strukturierte Abklärung | keine reflexhafte Steroidgabe; Ursachenklärung innerhalb weniger Tage bis Wochen | | Symptome ohne Vitalbedrohung | meist ambulant mit enger Kontrolle oder stationär je nach Organ | Prednisolon 0,5–1 mg/kg/Tag p.o. nach Basisdiagnostik, wenn HES wahrscheinlich | | Troponin↑, Myokarditis, neurologische Defizite, Hypoxie, Thrombose | stationär | Methylprednisolon i.v.; Organdiagnostik; Antikoagulation bei Thrombose | | Schock, schwere Arrhythmie, respiratorische Insuffizienz, akuter Schlaganfall, massive Lungenembolie | Intensivstation | Hochdosis-Steroide i.v., Organersatz/Supportivtherapie, Hämatologie/Kardiologie/Intensivmedizin | #### Subtypbasierte Langzeittherapie 1. **FIP1L1-PDGFRA positiv oder PDGFRB-rearrangiert**\ → Imatinib ist Therapie der Wahl. 2. **FIP1L1-PDGFRA negativ, idiopathisches oder lymphozytäres HES, unzureichend kontrolliert**\ → Steroide zur raschen Kontrolle; steroidabhängig/refraktär: Mepolizumab 300 mg s.c. alle 4 Wochen als etablierte zugelassene Option. 3. **Andere klonale Rearrangements** * FGFR1, bestimmte JAK2-Fusionen, aggressive myeloische Neoplasien: hämatologisches Zentrum; zielgerichtete Therapie nur bei passender Mutation, allogene Stammzelltransplantation bei geeigneten Patienten erwägen. * Bei JAK2- oder FGFR1-Fusionen kann TKI-Ansprechen transient sein; Transplantationsstrategie abhängig von Alter, Komorbidität und Spenderverfügbarkeit prüfen [Allergo HES Review](https://link.springer.com/article/10.1007/s40629-022-00221-w). ### 3.2 Medikamentöse Therapie #### 3.2.1 Notfalltherapie bei schwerem oder lebensbedrohlichem HES **Indikationen für sofortige Steroidgabe:** * Troponinanstieg oder Verdacht auf eosinophile Myokarditis. * Neue Herzinsuffizienz, Rhythmusstörung, Synkope. * Neurologische Defizite, Schlaganfall, Enzephalopathie. * Hypoxämie, diffuse pulmonale Infiltrate, drohendes respiratorisches Versagen. * Thromboembolische Ereignisse. * Rasch progrediente Organfunktionsstörung. | Maßnahme | Konkretes Vorgehen | | ------------------------------------------------------------- | ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | | Methylprednisolon bei schwerer Organbeteiligung | 1–2 mg/kg/Tag i.v., z. B. 80 mg/Tag bei 70–80 kg, aufgeteilt 1-0-1 oder als Tagesdosis | | Methylprednisolon-Puls bei vitaler Bedrohung | 500–1.000 mg i.v. 1× täglich für 1–3 Tage, danach 1 mg/kg/Tag Prednisolonäquivalent | | Prednisolon bei stabiler, aber therapiepflichtiger Erkrankung | 0,5–1 mg/kg/Tag p.o. morgens, meist 40–80 mg/Tag initial | | Strongyloides-Prophylaxe bei Risiko | Ivermectin 200 µg/kg p.o. 1× täglich für 2 Tage; bei Hyperinfektionsverdacht infektiologisch verlängern | | Antikoagulation bei Thrombose | therapeutische Antikoagulation, z. B. unfraktioniertes Heparin i.v. bei instabilen Patienten oder niedermolekulares Heparin gewichtsadaptiert; danach DOAK/VKA je nach Befund | | Magenschutz bei Hochdosis-Steroiden | Pantoprazol 40 mg p.o./i.v. 1-0-0 bei GI-Risiko | | Pneumocystis-Prophylaxe | bei Prednisolon ≥20 mg/Tag voraussichtlich ≥4 Wochen plus zusätzlicher Immunsuppression: Cotrimoxazol 960 mg p.o. 3×/Woche oder 480 mg täglich | Die BSH-Leitlinie empfiehlt bei schwerer oder lebensbedrohlicher Eosinophilie hochdosierte Kortikosteroide; bei Strongyloides-Risiko soll Ivermectin ergänzt werden [BSH Eosinophilie-Leitlinie](https://b-s-h.org.uk/media/2897/bcsh-eosinophilia-guideline_finalresubmissioncopy_12th-oct-2016.pdf). **Erwartetes Ansprechen:** Die Eosinophilenzahl sollte unter Steroiden typischerweise innerhalb von 24–72 h deutlich fallen. Fehlendes hämatologisches oder klinisches Ansprechen nach 48–72 h spricht für falsche Diagnose, klonale Erkrankung, unzureichende Dosis, persistierenden Trigger oder steroidrefraktäres HES. #### 3.2.2 FIP1L1-PDGFRA-positive HES/CEL | Medikament | Dosis | Anwendung | Kontrolle | | ------------------- | ----------------- | -------------------------------------------------------------------------- | -------------------------------------------------------------------------- | | Imatinib | 100 mg p.o. 1-0-0 | Erstlinie bei nachgewiesener FIP1L1-PDGFRA-Fusionskinase | Blutbild anfangs wöchentlich, dann alle 2–4 Wochen; molekulares Monitoring | | Imatinib-Eskalation | 400 mg/Tag p.o. | bei unzureichendem hämatologischem, klinischem oder molekularem Ansprechen | Nebenwirkungen, Leberwerte, Ödeme, Zytopenien | Die empfohlene Imatinib-Dosis bei HES/CEL mit nachgewiesener FIP1L1-PDGFRα-Fusionskinase beträgt 100 mg p.o. täglich; bei unzureichendem Ansprechen kann auf 400 mg/Tag gesteigert werden [Imatinib Dosierungsinformation](https://www.drugs.com/dosage/imatinib.html). In einer prospektiven multizentrischen Studie wurden alle 27 FIP1L1-PDGFRA-positiven Patienten unter Imatinib nach 1–10 Monaten RT-PCR-negativ, median nach 3 Monaten [Imatinib Haematologica Studie](https://haematologica.org/article/view/4556). **Praktisches Vorgehen:** * Bei positivem FIP1L1-PDGFRA: Imatinib 100 mg p.o. täglich sofort beginnen, wenn keine Kontraindikation. * Bei kardialer Beteiligung: zusätzlich Prednisolon 0,5–1 mg/kg/Tag für die initiale Entzündungskontrolle erwägen, eng kardial überwachen. * Bei kompletter Remission: Imatinib nicht eigenständig absetzen; molekulare Rezidive nach Absetzen sind beschrieben. * Bei Resistenz oder Progression: Adhärenz, Interaktionen, Mutationstestung und hämatologisches Zentrum. Wichtige Nebenwirkungen von Imatinib: * Ödeme, Übelkeit, Diarrhö, Muskelkrämpfe. * Zytopenien. * Transaminasenerhöhung. * Selten Herzinsuffizienz; bei vorbestehender kardialer Beteiligung engmaschig kontrollieren. #### 3.2.3 FIP1L1-PDGFRA-negatives idiopathisches oder lymphozytäres HES ##### Initialtherapie | Situation | Therapie | | ---------------------------------------- | ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ | | Organbeteiligung, aber stabil | Prednisolon 0,5–1 mg/kg/Tag p.o. morgens | | Hautdominantes L-HES ohne Organbedrohung | Prednisolon 0,3–0,5 mg/kg/Tag p.o. oder topische/systemische symptomatische Therapie, je nach Schwere | | Steroidansprechen | nach klinischer Stabilisierung langsames Ausschleichen, z. B. Reduktion um 5–10 mg alle 1–2 Wochen bis 20 mg, danach langsamer | | Steroidabhängigkeit | wenn Rezidiv bei >7,5–10 mg Prednisolon/Tag oder wiederholte Flares: steroid-sparende Therapie | ##### Mepolizumab Mepolizumab ist die am besten etablierte zugelassene Biologika-Option bei erwachsenen Patienten mit unzureichend kontrolliertem FIP1L1-PDGFRA-negativem HES ohne identifizierbare nicht-hämatologische sekundäre Ursache. | Parameter | Praxisangabe | | ------------------------- | ---------------------------------------------------------------------------------------- | | Wirkstoff | Mepolizumab | | Dosis | 300 mg s.c. | | Intervall | alle 4 Wochen | | Einsatz | Add-on zu bestehender HES-Therapie, besonders steroidabhängig oder rezidivierende Flares | | Bewertung des Ansprechens | nach 3–6 Monaten: Flares, Prednisolondosis, AEC, Organparameter | | Langzeitentscheidung | mindestens jährlich Fortsetzungsbedarf prüfen | Die EMA-Indikation lautet Add-on-Behandlung erwachsener Patienten mit unzureichend kontrolliertem HES ohne identifizierbare nicht-hämatologische sekundäre Ursache; die Anwendung erfolgt alle 4 Wochen, und der Langzeitbedarf soll jährlich überprüft werden [EMA Nucala EPAR](https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/nucala). In der Phase-III-Studie erhielten 108 Patienten mit FIP1L1-PDGFRA-negativem, unkontrolliertem HES Mepolizumab 300 mg s.c. oder Placebo alle 4 Wochen über 32 Wochen zusätzlich zur bestehenden Therapie; Mepolizumab reduzierte den Anteil der Patienten mit ≥1 HES-Flare um etwa 50 % gegenüber Placebo [Mepolizumab Phase III](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9579892/). Der G-BA sah 2022 für Mepolizumab bei Erwachsenen mit unzureichend kontrolliertem HES ohne erkennbare nicht-hämatologische sekundäre Ursache einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber Therapie nach ärztlicher Maßgabe [G-BA Mepolizumab HES](https://www.g-ba.de/beschluesse/5435/). **Typische Anwendung morgen früh:** * Patient mit idiopathischem HES, FIP1L1-PDGFRA negativ, zwei Schübe im letzten Jahr, aktuell 10–20 mg Prednisolon/Tag nötig:\ → Mepolizumab 300 mg s.c. alle 4 Wochen beginnen, Prednisolon zunächst stabil halten, nach 8–12 Wochen schrittweise reduzieren, wenn AEC, Symptome und Organparameter stabil bleiben. **Sicherheit und Monitoring:** * Häufig: Kopfschmerz, Reaktionen an der Injektionsstelle, Infekte der oberen Atemwege, Rückenschmerz. * Vor Therapiebeginn: Helminthenrisiko abklären; aktive Helmintheninfektion behandeln. * Impfstatus prüfen, insbesondere Influenza, Pneumokokken, COVID-19, Herpes zoster nach Alter/Risiko. * Nicht zur alleinigen Notfalltherapie bei akuter vitaler Organbedrohung einsetzen; Wirkung ist nicht so rasch kalkulierbar wie i.v. Steroide. ##### Benralizumab Benralizumab depletiert Eosinophile über IL-5-Rezeptor-α und antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität. In der 2026 publizierten NATRON-Phase-III-Studie reduzierte Benralizumab 30 mg alle 4 Wochen bei FIP1L1-PDGFRA-negativem HES das Risiko eines ersten HES-Flares über 24 Wochen signifikant: HR 0,35, 95-%-KI 0,18–0,69, p=0,0024; Flares traten bei 19,4 % versus 42,4 % auf [NATRON Benralizumab Studie](https://www.nature.com/articles/s41591-026-04315-8). **Praktische Einordnung:** * Dosierung in NATRON: **Benralizumab 30 mg s.c. alle 4 Wochen**. * Population: FIP1L1-PDGFRA-negatives HES ab 12 Jahren auf stabiler Hintergrundtherapie. * Lebensbedrohliches HES war ausgeschlossen; daher nicht als alleinige Akuttherapie bei Myokarditis, Schlaganfall, Schock oder respiratorischem Versagen verwenden. * Es gibt keine Head-to-head-Daten gegen Mepolizumab; Zulassung und Erstattung müssen lokal geprüft werden. ##### Weitere steroid-sparende Optionen Diese Optionen sind individuell und meist hämatologisch/immunologisch zu steuern; die Evidenz ist schwächer als für Imatinib bei FIP1L1-PDGFRA-positiver Erkrankung und Mepolizumab bei FIP1L1-PDGFRA-negativem HES. | Wirkstoff | Dosisbereich | Einsatz | Wichtige Kontrollen | | ------------------ | ------------------------------------------------------------- | ------------------------------------------------------------------------ | ----------------------------------------------------------------------- | | Hydroxyurea | 500 mg p.o. 1-0-0 bis 1.000 mg 1-0-1; titrieren nach Blutbild | zytoreduktiv bei hoher AEC, steroidrefraktär, myeloid geprägter Phänotyp | Blutbild wöchentlich zu Beginn, dann alle 2–4 Wochen; Schleimhaut, Haut | | Interferon-α | 1–3 Mio. I.E. s.c. 3×/Woche | steroid-sparend, auch L-HES/idiopathisch | Blutbild, Leberwerte, Depression, Autoimmunität | | Peginterferon-α-2a | 45–90 µg s.c. 1×/Woche | Alternative zu konventionellem IFN | wie oben | | Ciclosporin | 3–5 mg/kg/Tag p.o. in 2 Dosen | ausgewählte L-HES/entzündliche Phänotypen | Kreatinin, Blutdruck, Spiegel je nach Zentrum | | Azathioprin | 1–2 mg/kg/Tag p.o. | steroid-sparend bei entzündlicher Systemerkrankung | TPMT/NUDT15 falls verfügbar, Blutbild, Leberwerte | | Methotrexat | 10–25 mg p.o./s.c. 1×/Woche plus Folsäure | EGPA-/entzündungsnaher Phänotyp | Blutbild, Leberwerte, Nierenfunktion | | Alemtuzumab | nur Zentrum, z. B. niedrig dosierte Schemata | hochrefraktäres HES | schwere Infektionen, CMV, PJP-Prophylaxe | #### 3.2.4 Therapie sekundärer Ursachen * **Medikamentenreaktion**: auslösendes Medikament sofort absetzen; bei DRESS stationär prüfen, Prednisolon 0,5–1 mg/kg/Tag bei Organbeteiligung. * **Strongyloidiasis**: Ivermectin 200 µg/kg p.o. täglich für 2 Tage; bei Hyperinfektion täglich bis klinische und parasitologische Kontrolle. * **Schistosomiasis**: Praziquantel nach Spezies, häufig 40–60 mg/kg p.o. als Tagesgesamtdosis. * **EGPA**: je nach Schwere Glukokortikoide, Rituximab oder Cyclophosphamid bei organ-/lebensbedrohlicher Erkrankung; Mepolizumab in EGPA-spezifischer Dosierung ist gesondert zu betrachten. * **Malignomassoziierte Eosinophilie**: Primärtherapie der Grunderkrankung; HES-ähnliche Organschäden parallel kontrollieren. ### 3.3 Nicht-medikamentöse & invasive Verfahren | Maßnahme | Indikation | | --------------------------------- | ---------------------------------------------------------------------------------------------------------- | | Stationäres Telemetrie-Monitoring | Troponin↑, Rhythmusstörung, Myokarditisverdacht | | Intensivmedizinisches Monitoring | Schock, schwere Hypoxie, maligne Arrhythmie, fulminante Myokarditis | | Therapeutische Antikoagulation | gesicherte Thrombose, Lungenembolie, intrakardialer Thrombus | | Endomyokardbiopsie | selten; bei unklarer Myokarditis, wenn Ergebnis Therapie ändert und Expertise vorhanden | | Organbiopsie | Haut, GI, Niere, Lunge bei diagnostischer Unsicherheit oder Malignom-/Vaskulitisverdacht | | Allogene Stammzelltransplantation | aggressive klonale Erkrankungen, FGFR1/JAK2-Fusionen, CEL-NOS mit Hochrisikoprofil, refraktäre Progression | #### Häufige therapeutische Fehler 1. **Imatinib vor molekularer Diagnostik grundsätzlich verzögern**: Bei starkem Verdacht Blut für Tests abnehmen und rasch starten, wenn FIP1L1-PDGFRA bestätigt ist. 2. **Mepolizumab als Akutrettung bei Myokarditis einsetzen**: In der Akutsituation sind i.v. Steroide und Organsupport entscheidend. 3. **Steroidreduktion zu schnell**: Rezidive treten häufig beim Unterschreiten individueller Schwellen auf; Reduktion an AEC, Symptomen und Organparametern ausrichten. 4. **Strongyloides übersehen**: Steroide können eine fatale Hyperinfektion auslösen. 5. **Klonale Erkrankung als idiopathisches HES etikettieren**: Knochenmark, Zytogenetik und molekulare Diagnostik bei persistierender HE konsequent durchführen. *** ## 4. Management & Verlaufskontrolle ### 4.1 Kriterien für ambulante Behandlung, stationäre Aufnahme und Intensivstation #### Ambulante Behandlung ist vertretbar, wenn alle Kriterien erfüllt sind: * klinisch stabil, keine Dyspnoe in Ruhe, SpO₂ ≥94 %, * kein Thoraxschmerz, keine Synkope, kein neurologisches Defizit, * Troponin und EKG unauffällig, * keine relevante Nieren-, Leber- oder pulmonale Organfunktionsstörung, * keine Blasten, keine schweren Zytopenien, * AEC meist <5 × 10⁹/l oder stabiler Verlauf, * rasche Wiedervorstellung innerhalb von 48–72 h möglich, * Diagnostikpfad mit FIP1L1-PDGFRA-Testung und Organscreening ist verbindlich geplant. #### Stationäre Aufnahme ist erforderlich bei: * Troponinanstieg, NT-proBNP-Erhöhung mit Symptomen oder pathologischem EKG. * Verdacht auf eosinophile Myokarditis, Endomyokardfibrose oder intrakardialen Thrombus. * Hypoxie, neue pulmonale Infiltrate, Pleuraerguss mit Dyspnoe. * neurologische Symptome. * thromboembolisches Ereignis. * AEC >5 × 10⁹/l plus Symptome oder rascher Anstieg. * AEC >10 × 10⁹/l ohne geklärte Ursache, insbesondere mit myeloischen Warnzeichen. * Blasten, Dysplasie, relevante Anämie/Thrombozytopenie. * Notwendigkeit i.v. Steroide, Antikoagulation oder beschleunigte Knochenmarkdiagnostik. #### Intensivstation oder Intermediate Care bei: * hämodynamischer Instabilität oder Schock. * respiratorischer Insuffizienz, NIV/HFNC/Intubationsbedarf. * ventrikulären Arrhythmien, höhergradigem AV-Block, Synkope mit kardialem Verdacht. * fulminanter Myokarditis, akut dekompensierter Herzinsuffizienz. * akuter Schlaganfall, Krampfanfall, Bewusstseinsstörung. * massive Lungenembolie oder relevante Rechtsherzbelastung. * Multiorganversagen, DIC oder schwere Blutung. ### 4.2 Monitoring & Verlaufsparameter #### Akutstationär | Parameter | Häufigkeit | Ziel | | ---------------------------------- | ------------------------------------------------------ | ------------------------------- | | Vitalparameter, SpO₂ | mindestens alle 4–8 h, bei Instabilität kontinuierlich | frühe Verschlechterung erkennen | | Blutbild mit Differenzial | täglich bis Stabilisierung | AEC-Abfall, Zytopenien | | Kreatinin, Elektrolyte, Leberwerte | täglich bei i.v. Steroiden/Organbeteiligung | Organfunktion, Nebenwirkungen | | Troponin, NT-proBNP | alle 24–48 h bei kardialem Verdacht | Myokardschaden verfolgen | | EKG/Telemetrie | kontinuierlich bei Troponin↑ oder Arrhythmie | Rhythmuskomplikationen | | Echo | initial, dann nach Klinik; bei Verschlechterung sofort | Thromben, EF, Restriktion | | Glukose | täglich bis mehrfach täglich bei Hochdosis-Steroiden | Steroidhyperglykämie | | Infektionszeichen | täglich | Steroid-/Biologika-Risiko | #### Ambulante Langzeitkontrolle | Situation | Kontrollintervall | Inhalte | | -------------------------------- | ---------------------------------------------------------------------------------------------------------- | ------------------------------------------------------------------- | | Neue ungeklärte HE ohne Therapie | 1–2 Wochen bis Diagnose geklärt | AEC, Symptome, Organlabor, Diagnostikfortschritt | | Steroidtherapie initial | alle 1–2 Wochen | AEC, Nebenwirkungen, Blutdruck, Glukose, Gewicht | | Stabile Remission | alle 3 Monate im ersten Jahr, dann 3–6 Monate | AEC, Organfunktion, Flare-Anamnese | | Imatinib | Blutbild/Leberwerte alle 1–2 Wochen im ersten Monat, dann monatlich; molekular alle 3 Monate bis Remission | Zytopenien, Lebertoxizität, molekulares Ansprechen | | Mepolizumab | alle 3–6 Monate | Flares, Prednisolondosis, AEC, Organparameter, Injektionsreaktionen | | Kardiale Beteiligung | Echo nach 3–6 Monaten, dann jährlich oder nach Befund | Fibrose, Thromben, Funktion | | L-HES | alle 6–12 Monate zusätzlich T-Zell-Phänotyp/TCR je nach Verlauf | Klonexpansion, Lymphomzeichen | #### Flare-Dokumentation Ein HES-Flare sollte standardisiert dokumentiert werden: * Datum und Dauer. * Betroffenes Organ. * AEC zum Zeitpunkt. * Troponin/NT-proBNP, Lungenfunktion oder Bildgebung je nach Organ. * Notwendige Therapieeskalation: Steroidstoß, Dosissteigerung, Hospitalisierung. * Auslöser: Infekt, Medikament, Steroidreduktion, Therapiepause. ### 4.3 Entlasskriterien & Nachsorge Entlassung ist vertretbar, wenn: * Vitalparameter über mindestens 24 h stabil. * keine progrediente kardiale, pulmonale oder neurologische Symptomatik. * AEC deutlich rückläufig oder kontrolliert. * Troponin stabil fallend oder kardialer Befund abgeklärt. * Antikoagulation, Steroidplan und Infektionsprophylaxe geklärt. * Termin bei Hämatologie/Immunologie/Pneumologie/Kardiologie innerhalb von 1–2 Wochen. * ausstehende molekulare Tests aktiv nachverfolgt werden. Entlassmedikation muss konkret sein, z. B.: * Prednisolon 60 mg p.o. morgens für 7 Tage, dann Kontrolle; Reduktion nur nach Facharztplan. * Pantoprazol 40 mg p.o. morgens bei GI-Risiko. * Calcium 1.000 mg/Tag plus Vitamin D₃ 800–1.000 I.E./Tag bei längerer Steroidtherapie. * Cotrimoxazol-Prophylaxe bei länger geplanter Hochdosis-Immunsuppression. * Antikoagulans mit klarer Dauer und Kontrollplan bei Thrombose. *** ## 5. Prognose & Komplikationen ### 5.1 Typischer Verlauf & Prognose Die Prognose hängt wesentlich vom Subtyp und der Organbeteiligung ab. * **FIP1L1-PDGFRA-positive HES/CEL**: sehr gute Prognose bei frühzeitiger Imatinib-Therapie; molekulare Remissionen sind häufig und oft rasch erreichbar [Imatinib Haematologica Studie](https://haematologica.org/article/view/4556). * **FIP1L1-PDGFRA-negatives idiopathisches HES**: chronisch-rezidivierender Verlauf möglich; Ziel ist Vermeidung von Flares, Organschäden und Steroidtoxizität. * **L-HES**: häufig chronisch, oft hautdominant; Risiko klonaler T-Zell-Expansion oder lymphatischer Transformation erfordert Langzeitbeobachtung [L-HES Review 2022](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35307610/). * **FGFR1-/JAK2-rearrangierte oder CEL-NOS-Erkrankungen**: potenziell aggressiver Verlauf; frühzeitige Zentrumsanbindung und Transplantationsprüfung bei geeigneten Patienten. Prognostisch ungünstig sind: * kardiale Beteiligung, insbesondere Myokarditis, Thromben, Endomyokardfibrose. * neurologische Ereignisse. * thromboembolische Komplikationen. * verzögerte Diagnose bei anhaltend hoher AEC. * klonale myeloische Erkrankung mit Blastenvermehrung. * Steroidrefraktärität oder häufige Flares. ### 5.2 Häufige Komplikationen | Komplikation | Warnsignale | Management | | ---------------------------------- | -------------------------------------------------------------- | --------------------------------------------------------------------------- | | Eosinophile Myokarditis | Thoraxschmerz, Troponin↑, EKG-Veränderungen, Dyspnoe | stationär, Telemetrie, Methylprednisolon i.v., Echo/Kardio-MRT, Kardiologie | | Endomyokardfibrose | Belastungsdyspnoe, restriktive Füllung, Klappeninsuffizienz | Kardiologie, Herzinsuffizienztherapie, Antikoagulation bei Thromben | | Intrakardiale Thromben/Embolien | Schlaganfall, arterielle Embolie, Echo-Thrombus | therapeutische Antikoagulation, HES-Kontrolle | | Lungenbeteiligung | Hypoxie, Infiltrate, wheezing, Pleuraerguss | Steroide bei HES, Infektausschluss, Sauerstoff, ggf. Bronchoskopie | | Neuropathie/Mononeuritis multiplex | asymmetrische Schmerzen, Fußheberparese, Sensibilitätsausfälle | neurologische Diagnostik, Vaskulitisabklärung, Immunsuppression | | GI-Beteiligung | Bauchschmerz, Diarrhö, Blutung, Hypalbuminämie | Endoskopie mit Biopsien, Steroide/gezielte Therapie | | Steroidtoxizität | Hyperglykämie, Hypertonie, Infekte, Osteoporose, Myopathie | Steroid-sparende Strategie, Osteoprotektion, Impfungen, Glukosekontrolle | | Transformation/Neoplasie | B-Symptome, Lymphadenopathie, Zytopenien, Blasten | erneute Knochenmarkdiagnostik, Bildgebung, hämatologisches Zentrum | Der wichtigste prognostische Hebel ist die frühzeitige Identifikation behandelbarer Subtypen: FIP1L1-PDGFRA-positive Erkrankung gehört rasch auf Imatinib, FIP1L1-PDGFRA-negatives unkontrolliertes HES sollte bei Steroidabhängigkeit oder Flares frühzeitig für Mepolizumab geprüft werden, und L-HES benötigt zusätzlich T-Zell-orientierte Langzeitüberwachung. 36:T11463, # Hypereosinophiles Syndrom: Diagnostik, Risikostratifikation und Therapie ## 1. Definition & Grundlagen ### 1.1 Definition & Klassifikation **Hypereosinophilie (HE)** liegt vor bei einer absoluten Eosinophilenzahl im peripheren Blut von **≥1,5 × 10⁹/l** — entsprechend ≥1.500/µl — wiederholt nachgewiesen oder bei ausgeprägter Gewebe-Eosinophilie. Eine frühere starre Forderung nach mindestens 6 Monaten Persistenz ist klinisch überholt: Bei Organschädigung darf die Diagnostik und Therapie nicht verzögert werden [BSH Eosinophilie-Leitlinie](https://b-s-h.org.uk/media/2897/bcsh-eosinophilia-guideline_finalresubmissioncopy_12th-oct-2016.pdf). **Hypereosinophiles Syndrom (HES)** bezeichnet eine Hypereosinophilie mit **eosinophilenvermittelter Organbeteiligung** nach Ausschluss naheliegender sekundärer Ursachen. Typische Zielorgane sind Herz, Lunge, Haut, Gastrointestinaltrakt, Nervensystem, Milz, Leber und Gefäße. Praktische Einteilung: | Entität | Diagnostische Kernaussage | Typische Hinweise | | ---------------------------------------- | ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ | ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | | **Reaktive/sekundäre Eosinophilie** | Eosinophilie durch externe oder inflammatorische Ursache | Medikamente, Parasitosen, Allergie/Asthma, EGPA, Autoimmunität, Malignom, Nebenniereninsuffizienz | | **Klonale/myeloische Eosinophilie** | Eosinophile sind Teil einer myeloischen Neoplasie | FIP1L1-PDGFRA, PDGFRB-, FGFR1-, JAK2-Rearrangements, BCR-ABL1, KIT D816V, Blasten, Dysplasie, Splenomegalie, hohes Vitamin B12/Tryptase | | **FIP1L1-PDGFRA-positive HES/CEL** | Imatinib-sensitive Fusionskinase-Erkrankung | Häufig männlich, hohe Eosinophile, Splenomegalie, kardiale Beteiligung möglich | | **Lymphozytäres HES, L-HES** | Aberrante oder klonale T-Zellen produzieren eosinophilopoetische Zytokine, v. a. IL-5 | Hautmanifestationen, Pruritus, Angioödeme, Lymphadenopathie, hohes IgE, aberranter T-Zell-Phänotyp, TCR-Klonalität | | **Idiopathisches HES** | HE mit Organschaden ohne nachweisbare sekundäre, myeloische oder lymphozytäre Ursache | Ausschlussdiagnose; regelmäßige Re-Evaluation erforderlich | | **Chronische eosinophile Leukämie, NOS** | Klonale eosinophile Neoplasie ohne definierende Rearrangements, mit morphologischen/molekularen Neoplasiekriterien | Knochenmarkdysplasie, Blastenvermehrung, klonale Marker; Abgrenzung zu idiopathischer HE/HES relevant [ICC eosinophile Erkrankungen](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37283522/) | **ICD-10-orientiert** wird Eosinophilie häufig unter D72.1 kodiert; neoplastische eosinophile Erkrankungen können je nach Befund unter myeloische Neoplasien fallen. Für Therapieentscheidungen ist die ICD-Kodierung weniger relevant als die Trennung in **reaktiv**, **myeloisch/klonal**, **lymphozytär** und **idiopathisch**. ### 1.2 Epidemiologie HES ist selten. Populations- und Registerdaten variieren wegen unterschiedlicher Definitionen; die geschätzte Prävalenz liegt ungefähr im Bereich von **<1 bis etwa 6 pro 100.000 Personen**. Erkrankungsbeginn ist im Erwachsenenalter häufiger als im Kindesalter; myeloische, insbesondere FIP1L1-PDGFRA-positive Formen betreffen häufiger Männer. L-HES und idiopathisches HES sind heterogener und können bei beiden Geschlechtern auftreten. Wichtige Risikokonstellationen für klinisch relevante Eosinophilie: * **Reiseanamnese oder Herkunft aus Endemiegebieten**: Strongyloides, Schistosomen, Filarien, Toxocara. * **Neue Medikamente innerhalb der letzten Wochen bis Monate**: Antibiotika, Antikonvulsiva, Allopurinol, NSAR, Biologika, Immuncheckpoint-Inhibitoren. * **Asthma, chronische Rhinosinusitis, Polyposis nasi, Neuropathie**: Verdacht auf EGPA. * **B-Symptome, Lymphadenopathie, Splenomegalie, Zytopenien**: hämatologische Neoplasie. * **Kardiale Symptome oder Troponinanstieg**: hohes Risiko für HES-bedingte Morbidität und Mortalität. ### 1.3 Ätiologie & Pathophysiologie Eosinophile verursachen Organschäden durch Freisetzung zytotoxischer Granulaproteine wie major basic protein, eosinophil cationic protein und eosinophil peroxidase, durch Lipidmediatoren, Zytokine, Endothelschädigung und prothrombotische Effekte. Besonders relevant ist die **kardiale Dreiphasigkeit**: 1. **Akute nekrotische Phase**: Myokarditis, Troponinanstieg, Rhythmusstörungen. 2. **Thrombotische Phase**: intrakardiale Thromben, arterielle oder venöse Embolien. 3. **Fibrotische Phase**: Endomyokardfibrose, restriktive Kardiomyopathie, Klappeninsuffizienz. Pathogenetisch unterscheidet man: * **Zytokin-getriebene Eosinophilie**: v. a. IL-5, IL-3, GM-CSF, häufig bei L-HES oder reaktiver Eosinophilie. * **Myeloische autonome Eosinophilie**: aktivierende Tyrosinkinase-Fusionen wie FIP1L1-PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 oder JAK2. * **Idiopathische Eosinophilie**: keine Ursache trotz strukturierter Abklärung; klinisch weiterhin potenziell organbedrohend. *** ## 2. Diagnostik ### 2.1 Klinisches Bild & Anamnese #### Typische Symptome HES kann asymptomatisch beginnen oder fulminant verlaufen. Häufige Manifestationen: * **Allgemein**: Fatigue, Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust. * **Haut**: Pruritus, Urtikaria, Ekzem, Angioödem, Papeln, Erythrodermie. * **Lunge**: Husten, Dyspnoe, wheezing, pulmonale Infiltrate, Pleuraerguss. * **Herz**: Thoraxschmerz, Belastungsdyspnoe, Palpitationen, Synkope, Zeichen der Herzinsuffizienz. * **Gastrointestinal**: Bauchschmerz, Diarrhö, Übelkeit, Malabsorption, eosinophile Gastroenteritis. * **Neurologisch**: Mononeuritis multiplex, sensible Ausfälle, Schlaganfall, Enzephalopathie. * **Vaskulär/thrombotisch**: tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, arterielle Embolien. #### Wichtige anamnestische Fragen Bei jeder Eosinophilie ≥1,5 × 10⁹/l gezielt erfragen: 1. **Zeitverlauf** * Erstnachweis? * Vorwerte? * Persistenz über Wochen? * Akuter Anstieg nach Medikamentenstart? 2. **Medikamente und Expositionen** * Neue Medikamente in den letzten 3 Monaten. * Allopurinol, Antiepileptika, Betalaktame, Sulfonamide, Vancomycin, Dapson, Minocyclin, NSAR. * Biologika, Immuncheckpoint-Inhibitoren, pflanzliche Präparate. 3. **Infektions- und Reiseanamnese** * Tropen/Subtropen, Barfußlaufen, Süßwasserkontakt, Rohfleisch/Fisch. * Herkunft aus oder Aufenthalt in Strongyloides-Endemiegebieten. * Immunsuppression oder geplante Steroidtherapie. 4. **Atopie und Systemerkrankungen** * Asthma, Sinusitis, Nasenpolypen. * Neuropathie, Purpura, Glomerulonephritiszeichen. * Autoimmunerkrankungen. 5. **Malignom- und Hämatologiehinweise** * B-Symptome, Lymphknotenschwellung, Splenomegalie. * Thrombosen, Blutungsneigung. * Frühere myeloische oder lymphatische Neoplasien. #### Red Flags Diese Befunde erfordern **same-day stationäre Abklärung** und meist sofortige Therapie: * Troponin erhöht, Thoraxschmerz, neue ST/T-Veränderungen, Arrhythmie. * Dyspnoe in Ruhe, SpO₂ <92 %, neue diffuse Infiltrate. * Fokal-neurologisches Defizit, Krampfanfall, Verwirrtheit. * Synkope, Hypotonie, Schock. * Nachweis oder starker Verdacht auf Thrombose, Lungenembolie, intrakardialen Thrombus. * Eosinophile ≥5,0 × 10⁹/l mit Symptomen oder raschem Anstieg. * Eosinophile ≥10,0 × 10⁹/l auch ohne eindeutige Symptome: dringliche hämatologische Abklärung. * Blasten im peripheren Blut, ausgeprägte Anämie/Thrombozytopenie, Leukozytose mit Linksverschiebung. * Splenomegalie plus erhöhtes Vitamin B12 oder Tryptase. ### 2.2 Körperliche Untersuchung Die Untersuchung muss organsystematisch erfolgen: * **Vitalparameter**: Blutdruck, Herzfrequenz, Temperatur, Atemfrequenz, SpO₂. * **Haut**: Urtikaria, Ekzeme, Purpura, Livedo, Ulzerationen, Erythrodermie. * **Lymphknoten**: zervikal, axillär, inguinal; bei L-HES und Lymphomverdacht wichtig. * **Herz**: Zeichen der Herzinsuffizienz, neue Geräusche, Halsvenenstauung, periphere Ödeme. * **Lunge**: Giemen, Rasselgeräusche, Zeichen von Pleuraerguss. * **Abdomen**: Hepato-/Splenomegalie. * **Neurologie**: Hirnnerven, Motorik, Sensibilität, Reflexe, Mononeuritis-multiplex-Muster. * **Gefäße**: Beinödeme, Druckschmerz, periphere Pulse, Zeichen arterieller Embolie. ### 2.3 Diagnostischer Algorithmus / Stufendiagnostik #### Wann wird erweitert abgeklärt? Eine **erweiterte hämatologische und organspezifische Diagnostik** ist indiziert bei: * **persistierender Eosinophilie ≥1,5 × 10⁹/l** ohne offensichtliche Ursache, * jeder Eosinophilie mit **systemischen Symptomen**, * jeder Eosinophilie mit **möglicher Organbeteiligung**, * Eosinophilen **>5,0 × 10⁹/l** auch bei geringer Symptomatik, * pathologischem Blutausstrich, Zytopenien, Splenomegalie oder B-Symptomen. Die BSH-Leitlinie empfiehlt bei persistierender Eosinophilie ≥1,5 × 10⁹/l oder systemischen Symptomen eine erweiterte Abklärung; bei Endorganschaden soll nicht sechs Monate abgewartet werden [BSH Eosinophilie-Leitlinie](https://b-s-h.org.uk/media/2897/bcsh-eosinophilia-guideline_finalresubmissioncopy_12th-oct-2016.pdf). #### Schritt 1: Basisdiagnostik in Praxis, Notaufnahme oder Ambulanz Bei AEC ≥1,5 × 10⁹/l oder Organverdacht sofort: | Untersuchung | Zweck | Handlungsrelevante Befunde | | ------------------------------------------------- | ------------------------------------- | ------------------------------------------------------------ | | Blutbild mit Differenzialblutbild, Wiederholung | Bestätigung, Dynamik | AEC ≥1,5 × 10⁹/l; rascher Anstieg; Zytopenien | | Manueller Blutausstrich | Blasten, Dysplasie, Parasitenhinweise | Blasten → hämatologischer Notfall | | CRP, BSG | Entzündung, Vaskulitis, Infektion | Stark erhöht: Infekt/Autoimmunität/Malignom mitdenken | | Kreatinin, eGFR, Elektrolyte, Leberwerte, Albumin | Organfunktion, Therapieplanung | Nieren-/Leberbeteiligung, Dosisanpassung | | LDH, Harnsäure | Zellumsatz, Neoplasie | Erhöht bei myeloischer Neoplasie möglich | | Vitamin B12, Serumtryptase | myeloische HES-Hinweise | Erhöhung spricht für myeloische Variante/Mastzellassoziation | | Gesamt-IgE | Atopie, L-HES, Parasitosen | Sehr hoch bei L-HES/Atopie/Helminthen möglich | | Troponin T oder I, NT-proBNP | kardiale Beteiligung | Troponinanstieg = Notfallabklärung | | Gerinnung, D-Dimere bei Symptomen | Thromboserisiko | Bei Verdacht Bildgebung einleiten | | Urinstatus, Protein/Kreatinin-Quotient | renale Beteiligung, EGPA | Hämaturie/Proteinurie → Nephrologie/Vaskulitisdiagnostik | | HIV, Hepatitis B/C nach Risiko | sekundäre Ursachen, Immunsuppression | Relevant vor Biologika/Immunsuppression | | Strongyloides-IgG, Stuhl auf Parasiten | Steroidsicherheit, sekundäre Ursache | Bei Risiko vor Steroiden Ivermectin geben | #### Schritt 2: Sofortiges Organscreening bei HE/HES-Verdacht Bei HE oder HES-Verdacht sollten **Thoraxbildgebung, Echokardiographie, Troponin T und Lungenfunktion** eingesetzt werden [BSH Eosinophilie-Leitlinie](https://b-s-h.org.uk/media/2897/bcsh-eosinophilia-guideline_finalresubmissioncopy_12th-oct-2016.pdf). Praktisch: * **EKG sofort** bei allen symptomatischen Patienten und bei AEC ≥1,5 × 10⁹/l mit unklarer Dauer. * **Troponin und NT-proBNP** initial; bei Symptomen oder erhöhtem Troponin nach 6–12 h wiederholen. * **Transthorakale Echokardiographie** innerhalb von 24–72 h bei Verdacht; sofort bei Troponinanstieg, Dyspnoe, Thoraxschmerz, Synkope. * **Röntgen-Thorax oder CT-Thorax** bei Husten, Dyspnoe, Fieber, Hypoxie oder unklarer HE. * **Lungenfunktion inklusive Diffusionskapazität** bei stabilen Patienten mit respiratorischen Symptomen oder Verlaufskontrolle. * **Kardio-MRT** bei Troponinanstieg, unklarer Myokarditis, echoauffälligem Befund oder Verdacht auf Endomyokardfibrose. * **Duplexsonographie/CT-Angiographie** bei klinischem Thrombose- oder Embolieverdacht. * **MRT/CT Schädel** bei neurologischen Ausfällen oder Enzephalopathie. #### Schritt 3: Molekulare und hämatologische Abklärung Bei Eosinophilen ≥1,5 × 10⁹/l ohne offensichtliche Ursache soll initial aus peripherem Blut auf **FIP1L1-PDGFRA** mittels FISH oder nested RT-PCR getestet werden [BSH Eosinophilie-Leitlinie](https://b-s-h.org.uk/media/2897/bcsh-eosinophilia-guideline_finalresubmissioncopy_12th-oct-2016.pdf). **Empfohlene Stufenlogik:** 1. **FIP1L1-PDGFRA aus peripherem Blut** * Indikation: jede ungeklärte persistierende HE ≥1,5 × 10⁹/l, besonders bei männlichem Patienten, Splenomegalie, hohem Vitamin B12/Tryptase, kardialer Beteiligung. * Methode: FISH für CHIC2-Deletion/FIP1L1-PDGFRA oder RT-PCR. * Konsequenz bei positivem Befund: Imatinib 100 mg p.o. 1-0-0. 2. **Knochenmarkaspirat und -biopsie** * Indikation: ```text - FIP1L1-PDGFRA negativ und HE persistiert ungeklärt. ``` ```text - AEC >5 × 10⁹/l. ``` ```text - Blasten, Dysplasie, Zytopenien, Thrombozytose, Splenomegalie. ``` ```text - erhöhtes Vitamin B12 oder Tryptase. ``` ```text - Verdacht auf CEL-NOS, MPN, MDS/MPN oder systemische Mastozytose. ``` * Untersuchungen: ```text - Morphologie, Blastenanteil, Fibrosegrad. ``` ```text - Durchflusszytometrie. ``` ```text - Konventionelle Zytogenetik. ``` ```text - FISH/RT-PCR/NGS für PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, JAK2-Rearrangements, BCR-ABL1, ETV6-ABL1, FLT3-Fusionen. ``` ```text - KIT D816V bei erhöhter Tryptase, Mastzellaggregaten oder Anaphylaxieanamnese. ``` ```text - Myeloisches NGS-Panel bei Verdacht auf klonale Erkrankung. ``` 3. **T-Zell-Immunphänotypisierung und TCR-Klonalitätsanalyse** * Indikation: ```text - FIP1L1-PDGFRA negatives HES ohne sekundäre Ursache. ``` ```text - Hautdominante Erkrankung, Pruritus, Urtikaria, Angioödeme. ``` ```text - Lymphadenopathie, hohes IgE, rezidivierende Schübe. ``` * Gesuchte Phänotypen: ```text - CD3⁻CD4⁺. ``` ```text - CD3⁺CD4⁻CD8⁻. ``` ```text - CD4⁺CD7⁻ oder CD4⁺CD26⁻ Expansionen. ``` * Interpretation: ```text - Aberranter T-Zell-Phänotyp plus TCR-Klonalität stützt L-HES. ``` ```text - TCR-Klonalität allein beweist L-HES nicht, da kleine T-Zell-Klone auch reaktiv oder altersassoziiert vorkommen können. ``` ```text - Bei L-HES sind regelmäßige Kontrollen auf T-Zell-Lymphom-Entwicklung sinnvoll; die Evidenz bleibt wegen Seltenheit heterogen [L-HES Review 2022](). ``` ### 2.4 Laborparameter #### Basis-Labor Minimalset bei Verdacht auf HES: * Blutbild mit Differenzialblutbild und Retikulozyten. * Blutausstrich mit manueller Differenzierung. * CRP, BSG. * Kreatinin/eGFR, Harnstoff, Elektrolyte. * AST, ALT, γ-GT, AP, Bilirubin, Albumin. * LDH, Harnsäure. * CK bei Myalgien. * Troponin T/I, NT-proBNP. * Gerinnung: INR, aPTT, Fibrinogen; D-Dimere bei Thromboseverdacht. * Urinstatus, Albumin- oder Protein/Kreatinin-Quotient. * Vitamin B12, Serumtryptase. * Gesamt-IgE. * Immunglobuline bei Infektneigung oder Lymphoproliferationsverdacht. #### Infektionsdiagnostik Vor hochdosierten Steroiden besonders wichtig: * **Strongyloides-IgG** bei Aufenthalt/Herkunft aus Endemiegebiet, unklarer Exposition oder geplanter Immunsuppression. * **Stuhl auf Wurmeier/Parasiten**, idealerweise 3 Proben an unterschiedlichen Tagen; Sensitivität ist bei Strongyloides begrenzt. * Je nach Anamnese: Schistosoma-, Filarien-, Toxocara-, Trichinella-Serologie. * HIV, Hepatitis B/C bei Risikokonstellation und vor längerfristiger Immunsuppression. * Blutkulturen bei Fieber oder Sepsisverdacht. Bei vital bedrohlicher HES-Manifestation darf die Steroidgabe nicht bis zum Erhalt aller Parasitenbefunde verzögert werden; bei Strongyloides-Risiko wird Ivermectin parallel gegeben [BSH Eosinophilie-Leitlinie](https://b-s-h.org.uk/media/2897/bcsh-eosinophilia-guideline_finalresubmissioncopy_12th-oct-2016.pdf). #### Autoimmun- und Vaskulitisdiagnostik Gezielt, nicht wahllos: * ANCA, MPO-ANCA, PR3-ANCA bei Asthma, Sinusitis, Neuropathie, Purpura, Glomerulonephritis oder pulmonalen Infiltraten. * ANA, ENA, dsDNA, Komplement bei Kollagenoseverdacht. * Rheumafaktor/CCP nur bei passender Klinik. * ACE, sIL-2R und weitere Marker nur bei granulomatösem oder lymphoproliferativem Verdacht. ### 2.5 Bildgebende Verfahren #### Verfahren der 1. Wahl | Verfahren | Indikation | Typische Befunde | | ------------------------------------------------ | ------------------------------------------------------------------- | -------------------------------------------------------------------------------- | | Röntgen-Thorax | Basis bei respiratorischen Symptomen, Fieber, unklarer HE | Fleckige Infiltrate, Pleuraerguss, Kardiomegalie | | CT-Thorax, bevorzugt HR-CT bei Lungenbeteiligung | Dyspnoe, Hypoxie, persistierende Infiltrate, unklarer Röntgenbefund | Milchglas, Konsolidierungen, noduläre Infiltrate, Pleuraergüsse | | Abdomen-Sonographie | Splenomegalie, Hepatopathie, Lymphadenopathie | Spleno-/Hepatomegalie, abdominelle Lymphknoten | | Echokardiographie | alle mit kardialem Verdacht; niedrigschwellig bei HE | Wandbewegungsstörung, apikale Thromben, Klappeninsuffizienz, restriktives Muster | #### Spezialisierte Bildgebung * **Kardio-MRT**: beste nichtinvasive Methode bei Verdacht auf eosinophile Myokarditis oder Endomyokardfibrose; zeigt Ödem, late gadolinium enhancement, Thromben. * **CT-Angiographie Lunge**: bei Dyspnoe, Thoraxschmerz, Synkope, D-Dimer-Erhöhung und klinischem Verdacht auf Lungenembolie. * **MRT Gehirn**: bei neurologischen Defiziten; embolische Infarkte können Hinweis auf kardiales HES sein. * **PET-CT**: nicht Routine; sinnvoll bei Lymphomverdacht, unklarer systemischer Entzündung, Lymphadenopathie oder okkulter Neoplasie. ### 2.6 Apparative & funktionelle Diagnostik | Test | Wann indiziert? | Interpretation | | ------------------------------------- | ------------------------------------------------------------------- | ---------------------------------------------------------------------------- | | EKG | initial bei HE/HES, sofort bei Symptomen | ST/T-Veränderungen, AV-Block, Arrhythmien → stationär | | Echokardiographie | Troponin↑, Dyspnoe, Thoraxschmerz, lange HE-Dauer; niedrigschwellig | apikale Thromben, restriktive Füllung, Klappenschäden | | Kardio-MRT | Troponin↑ trotz unauffälliger Echo, Myokarditisverdacht | Myokardödem, Fibrose, Thromben | | Spirometrie/Bodyplethysmographie/DLCO | stabile respiratorische Symptome, Verlauf | Obstruktion bei Asthma/EGPA, Restriktion/DLCO↓ bei parenchymaler Beteiligung | | Bronchoskopie/BAL | unklare Infiltrate, Infektausschluss vor Immunsuppression | BAL-Eosinophilie stützt pulmonale eosinophile Erkrankung | | Endoskopie mit Biopsien | GI-Symptome, Malabsorption, Blutung | Gewebe-Eosinophilie; Parasiten/Malignom ausschließen | | Hautbiopsie | Purpura, noduläre Läsionen, Lymphomverdacht | Vaskulitis, eosinophile Dermatitis, kutanes T-Zell-Lymphom | | Nervenleitdiagnostik | Neuropathie | Mononeuritis multiplex → EGPA/Vaskulitis/HES-Schaden | ### 2.7 Testcharakteristika & Differenzialdiagnosen Für HES existiert kein einzelner Test mit ausreichender Sensitivität und Spezifität. Die Diagnose entsteht durch **Schwellenwert + Persistenz/Dynamik + Organschaden + Ausschluss sekundärer Ursachen + molekulare Subtypisierung**. Praktische Bewertung: * **AEC ≥1,5 × 10⁹/l** hat hohe Sensitivität für klinisch relevante HE, aber geringe Spezifität für HES. * **FIP1L1-PDGFRA positiv** ist therapeutisch hoch spezifisch für eine Imatinib-sensitive myeloische Erkrankung. * **FIP1L1-PDGFRA negativ** schließt klonale Eosinophilie nicht aus; PDGFRB-, FGFR1-, JAK2-, BCR-ABL1-, KIT- und andere myeloische Aberrationen müssen je nach Klinik geprüft werden. * **Aberrante T-Zellen + TCR-Klonalität** stützen L-HES, beweisen aber allein keine eosinophilenvermittelte Organerkrankung. * **Troponinanstieg bei HE** ist bis zum Beweis des Gegenteils als eosinophile Myokardschädigung, Myokardinfarkt, Myokarditis oder Lungenembolie abzuklären. Wichtige Differenzialdiagnosen: | Differenzialdiagnose | Hinweise | Abgrenzung | | -------------------------- | --------------------------------------------------------------- | --------------------------------------------------- | | Medikamentenreaktion/DRESS | Fieber, Exanthem, Lymphadenopathie, Hepatitis, neues Medikament | Medikamentenstopp, RegiSCAR-Kriterien, Organlabor | | Helmintheninfektion | Reise, Migration, GI-/Haut-/Lungensymptome | Serologie, Stuhl, ggf. empirische Therapie | | EGPA | Asthma, Sinusitis, Polyposis, Neuropathie, Purpura | ANCA, Bildgebung, Biopsie, Organmuster | | Allergie/Atopie | Rhinitis, Asthma, Ekzem, IgE↑ | meist mildere Eosinophilie; Organbedrohung atypisch | | Eosinophile Pneumonie | Fieber, Husten, Infiltrate | CT, BAL, Medikamenten-/Infektabklärung | | Adrenale Insuffizienz | Müdigkeit, Hypotonie, Hyponatriämie | Morgenkortisol, ACTH-Test | | Lymphom/solide Tumoren | B-Symptome, Lymphadenopathie | CT/PET-CT, Biopsie | | Systemische Mastozytose | Anaphylaxie, Flush, Tryptase↑ | KIT D816V, Knochenmark | | Myeloische Neoplasie | Splenomegalie, B12/Tryptase↑, Blasten | Knochenmark, Zytogenetik, NGS | #### Häufige diagnostische Fehler 1. **Nur den Prozentwert der Eosinophilen betrachten**: Entscheidend ist die absolute Eosinophilenzahl. 2. **Bei Organschaden sechs Monate abwarten**: Bei Troponinanstieg, neurologischen Symptomen oder Thrombose sofort handeln. 3. **Steroidgabe ohne Strongyloides-Risikoabfrage**: Bei Risiko parallel Ivermectin geben. 4. **FIP1L1-PDGFRA nicht testen**: Dadurch wird eine hochgradig Imatinib-sensitive Erkrankung übersehen. 5. **L-HES nicht suchen**: Bei Hautmanifestationen, hohem IgE oder Lymphadenopathie Flowzytometrie und TCR-Analyse veranlassen. *** ## 3. Therapie ### 3.1 Therapeutischer Algorithmus Die Therapie richtet sich nach **Akuität**, **Organbedrohung** und **Subtyp**. #### Sofortentscheidung | Situation | Setting | Soforttherapie | | ---------------------------------------------------------------------------------------------------- | --------------------------------------------------------------- | ----------------------------------------------------------------------------------------------- | | Asymptomatisch, AEC 1,5–5,0 × 10⁹/l, stabile Organwerte | ambulant möglich, aber strukturierte Abklärung | keine reflexhafte Steroidgabe; Ursachenklärung innerhalb weniger Tage bis Wochen | | Symptome ohne Vitalbedrohung | meist ambulant mit enger Kontrolle oder stationär je nach Organ | Prednisolon 0,5–1 mg/kg/Tag p.o. nach Basisdiagnostik, wenn HES wahrscheinlich | | Troponin↑, Myokarditis, neurologische Defizite, Hypoxie, Thrombose | stationär | Methylprednisolon i.v.; Organdiagnostik; Antikoagulation bei Thrombose | | Schock, schwere Arrhythmie, respiratorische Insuffizienz, akuter Schlaganfall, massive Lungenembolie | Intensivstation | Hochdosis-Steroide i.v., Organersatz/Supportivtherapie, Hämatologie/Kardiologie/Intensivmedizin | #### Subtypbasierte Langzeittherapie 1. **FIP1L1-PDGFRA positiv oder PDGFRB-rearrangiert**\ → Imatinib ist Therapie der Wahl. 2. **FIP1L1-PDGFRA negativ, idiopathisches oder lymphozytäres HES, unzureichend kontrolliert**\ → Steroide zur raschen Kontrolle; steroidabhängig/refraktär: Mepolizumab 300 mg s.c. alle 4 Wochen als etablierte zugelassene Option. 3. **Andere klonale Rearrangements** * FGFR1, bestimmte JAK2-Fusionen, aggressive myeloische Neoplasien: hämatologisches Zentrum; zielgerichtete Therapie nur bei passender Mutation, allogene Stammzelltransplantation bei geeigneten Patienten erwägen. * Bei JAK2- oder FGFR1-Fusionen kann TKI-Ansprechen transient sein; Transplantationsstrategie abhängig von Alter, Komorbidität und Spenderverfügbarkeit prüfen [Allergo HES Review](https://link.springer.com/article/10.1007/s40629-022-00221-w). ### 3.2 Medikamentöse Therapie #### 3.2.1 Notfalltherapie bei schwerem oder lebensbedrohlichem HES **Indikationen für sofortige Steroidgabe:** * Troponinanstieg oder Verdacht auf eosinophile Myokarditis. * Neue Herzinsuffizienz, Rhythmusstörung, Synkope. * Neurologische Defizite, Schlaganfall, Enzephalopathie. * Hypoxämie, diffuse pulmonale Infiltrate, drohendes respiratorisches Versagen. * Thromboembolische Ereignisse. * Rasch progrediente Organfunktionsstörung. | Maßnahme | Konkretes Vorgehen | | ------------------------------------------------------------- | ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- | | Methylprednisolon bei schwerer Organbeteiligung | 1–2 mg/kg/Tag i.v., z. B. 80 mg/Tag bei 70–80 kg, aufgeteilt 1-0-1 oder als Tagesdosis | | Methylprednisolon-Puls bei vitaler Bedrohung | 500–1.000 mg i.v. 1× täglich für 1–3 Tage, danach 1 mg/kg/Tag Prednisolonäquivalent | | Prednisolon bei stabiler, aber therapiepflichtiger Erkrankung | 0,5–1 mg/kg/Tag p.o. morgens, meist 40–80 mg/Tag initial | | Strongyloides-Prophylaxe bei Risiko | Ivermectin 200 µg/kg p.o. 1× täglich für 2 Tage; bei Hyperinfektionsverdacht infektiologisch verlängern | | Antikoagulation bei Thrombose | therapeutische Antikoagulation, z. B. unfraktioniertes Heparin i.v. bei instabilen Patienten oder niedermolekulares Heparin gewichtsadaptiert; danach DOAK/VKA je nach Befund | | Magenschutz bei Hochdosis-Steroiden | Pantoprazol 40 mg p.o./i.v. 1-0-0 bei GI-Risiko | | Pneumocystis-Prophylaxe | bei Prednisolon ≥20 mg/Tag voraussichtlich ≥4 Wochen plus zusätzlicher Immunsuppression: Cotrimoxazol 960 mg p.o. 3×/Woche oder 480 mg täglich | Die BSH-Leitlinie empfiehlt bei schwerer oder lebensbedrohlicher Eosinophilie hochdosierte Kortikosteroide; bei Strongyloides-Risiko soll Ivermectin ergänzt werden [BSH Eosinophilie-Leitlinie](https://b-s-h.org.uk/media/2897/bcsh-eosinophilia-guideline_finalresubmissioncopy_12th-oct-2016.pdf). **Erwartetes Ansprechen:** Die Eosinophilenzahl sollte unter Steroiden typischerweise innerhalb von 24–72 h deutlich fallen. Fehlendes hämatologisches oder klinisches Ansprechen nach 48–72 h spricht für falsche Diagnose, klonale Erkrankung, unzureichende Dosis, persistierenden Trigger oder steroidrefraktäres HES. #### 3.2.2 FIP1L1-PDGFRA-positive HES/CEL | Medikament | Dosis | Anwendung | Kontrolle | | ------------------- | ----------------- | -------------------------------------------------------------------------- | -------------------------------------------------------------------------- | | Imatinib | 100 mg p.o. 1-0-0 | Erstlinie bei nachgewiesener FIP1L1-PDGFRA-Fusionskinase | Blutbild anfangs wöchentlich, dann alle 2–4 Wochen; molekulares Monitoring | | Imatinib-Eskalation | 400 mg/Tag p.o. | bei unzureichendem hämatologischem, klinischem oder molekularem Ansprechen | Nebenwirkungen, Leberwerte, Ödeme, Zytopenien | Die empfohlene Imatinib-Dosis bei HES/CEL mit nachgewiesener FIP1L1-PDGFRα-Fusionskinase beträgt 100 mg p.o. täglich; bei unzureichendem Ansprechen kann auf 400 mg/Tag gesteigert werden [Imatinib Dosierungsinformation](https://www.drugs.com/dosage/imatinib.html). In einer prospektiven multizentrischen Studie wurden alle 27 FIP1L1-PDGFRA-positiven Patienten unter Imatinib nach 1–10 Monaten RT-PCR-negativ, median nach 3 Monaten [Imatinib Haematologica Studie](https://haematologica.org/article/view/4556). **Praktisches Vorgehen:** * Bei positivem FIP1L1-PDGFRA: Imatinib 100 mg p.o. täglich sofort beginnen, wenn keine Kontraindikation. * Bei kardialer Beteiligung: zusätzlich Prednisolon 0,5–1 mg/kg/Tag für die initiale Entzündungskontrolle erwägen, eng kardial überwachen. * Bei kompletter Remission: Imatinib nicht eigenständig absetzen; molekulare Rezidive nach Absetzen sind beschrieben. * Bei Resistenz oder Progression: Adhärenz, Interaktionen, Mutationstestung und hämatologisches Zentrum. Wichtige Nebenwirkungen von Imatinib: * Ödeme, Übelkeit, Diarrhö, Muskelkrämpfe. * Zytopenien. * Transaminasenerhöhung. * Selten Herzinsuffizienz; bei vorbestehender kardialer Beteiligung engmaschig kontrollieren. #### 3.2.3 FIP1L1-PDGFRA-negatives idiopathisches oder lymphozytäres HES ##### Initialtherapie | Situation | Therapie | | ---------------------------------------- | ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ | | Organbeteiligung, aber stabil | Prednisolon 0,5–1 mg/kg/Tag p.o. morgens | | Hautdominantes L-HES ohne Organbedrohung | Prednisolon 0,3–0,5 mg/kg/Tag p.o. oder topische/systemische symptomatische Therapie, je nach Schwere | | Steroidansprechen | nach klinischer Stabilisierung langsames Ausschleichen, z. B. Reduktion um 5–10 mg alle 1–2 Wochen bis 20 mg, danach langsamer | | Steroidabhängigkeit | wenn Rezidiv bei >7,5–10 mg Prednisolon/Tag oder wiederholte Flares: steroid-sparende Therapie | ##### Mepolizumab Mepolizumab ist die am besten etablierte zugelassene Biologika-Option bei erwachsenen Patienten mit unzureichend kontrolliertem FIP1L1-PDGFRA-negativem HES ohne identifizierbare nicht-hämatologische sekundäre Ursache. | Parameter | Praxisangabe | | ------------------------- | ---------------------------------------------------------------------------------------- | | Wirkstoff | Mepolizumab | | Dosis | 300 mg s.c. | | Intervall | alle 4 Wochen | | Einsatz | Add-on zu bestehender HES-Therapie, besonders steroidabhängig oder rezidivierende Flares | | Bewertung des Ansprechens | nach 3–6 Monaten: Flares, Prednisolondosis, AEC, Organparameter | | Langzeitentscheidung | mindestens jährlich Fortsetzungsbedarf prüfen | Die EMA-Indikation lautet Add-on-Behandlung erwachsener Patienten mit unzureichend kontrolliertem HES ohne identifizierbare nicht-hämatologische sekundäre Ursache; die Anwendung erfolgt alle 4 Wochen, und der Langzeitbedarf soll jährlich überprüft werden [EMA Nucala EPAR](https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/nucala). In der Phase-III-Studie erhielten 108 Patienten mit FIP1L1-PDGFRA-negativem, unkontrolliertem HES Mepolizumab 300 mg s.c. oder Placebo alle 4 Wochen über 32 Wochen zusätzlich zur bestehenden Therapie; Mepolizumab reduzierte den Anteil der Patienten mit ≥1 HES-Flare um etwa 50 % gegenüber Placebo [Mepolizumab Phase III](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9579892/). Der G-BA sah 2022 für Mepolizumab bei Erwachsenen mit unzureichend kontrolliertem HES ohne erkennbare nicht-hämatologische sekundäre Ursache einen Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber Therapie nach ärztlicher Maßgabe [G-BA Mepolizumab HES](https://www.g-ba.de/beschluesse/5435/). **Typische Anwendung morgen früh:** * Patient mit idiopathischem HES, FIP1L1-PDGFRA negativ, zwei Schübe im letzten Jahr, aktuell 10–20 mg Prednisolon/Tag nötig:\ → Mepolizumab 300 mg s.c. alle 4 Wochen beginnen, Prednisolon zunächst stabil halten, nach 8–12 Wochen schrittweise reduzieren, wenn AEC, Symptome und Organparameter stabil bleiben. **Sicherheit und Monitoring:** * Häufig: Kopfschmerz, Reaktionen an der Injektionsstelle, Infekte der oberen Atemwege, Rückenschmerz. * Vor Therapiebeginn: Helminthenrisiko abklären; aktive Helmintheninfektion behandeln. * Impfstatus prüfen, insbesondere Influenza, Pneumokokken, COVID-19, Herpes zoster nach Alter/Risiko. * Nicht zur alleinigen Notfalltherapie bei akuter vitaler Organbedrohung einsetzen; Wirkung ist nicht so rasch kalkulierbar wie i.v. Steroide. ##### Benralizumab Benralizumab depletiert Eosinophile über IL-5-Rezeptor-α und antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität. In der 2026 publizierten NATRON-Phase-III-Studie reduzierte Benralizumab 30 mg alle 4 Wochen bei FIP1L1-PDGFRA-negativem HES das Risiko eines ersten HES-Flares über 24 Wochen signifikant: HR 0,35, 95-%-KI 0,18–0,69, p=0,0024; Flares traten bei 19,4 % versus 42,4 % auf [NATRON Benralizumab Studie](https://www.nature.com/articles/s41591-026-04315-8). **Praktische Einordnung:** * Dosierung in NATRON: **Benralizumab 30 mg s.c. alle 4 Wochen**. * Population: FIP1L1-PDGFRA-negatives HES ab 12 Jahren auf stabiler Hintergrundtherapie. * Lebensbedrohliches HES war ausgeschlossen; daher nicht als alleinige Akuttherapie bei Myokarditis, Schlaganfall, Schock oder respiratorischem Versagen verwenden. * Es gibt keine Head-to-head-Daten gegen Mepolizumab; Zulassung und Erstattung müssen lokal geprüft werden. ##### Weitere steroid-sparende Optionen Diese Optionen sind individuell und meist hämatologisch/immunologisch zu steuern; die Evidenz ist schwächer als für Imatinib bei FIP1L1-PDGFRA-positiver Erkrankung und Mepolizumab bei FIP1L1-PDGFRA-negativem HES. | Wirkstoff | Dosisbereich | Einsatz | Wichtige Kontrollen | | ------------------ | ------------------------------------------------------------- | ------------------------------------------------------------------------ | ----------------------------------------------------------------------- | | Hydroxyurea | 500 mg p.o. 1-0-0 bis 1.000 mg 1-0-1; titrieren nach Blutbild | zytoreduktiv bei hoher AEC, steroidrefraktär, myeloid geprägter Phänotyp | Blutbild wöchentlich zu Beginn, dann alle 2–4 Wochen; Schleimhaut, Haut | | Interferon-α | 1–3 Mio. I.E. s.c. 3×/Woche | steroid-sparend, auch L-HES/idiopathisch | Blutbild, Leberwerte, Depression, Autoimmunität | | Peginterferon-α-2a | 45–90 µg s.c. 1×/Woche | Alternative zu konventionellem IFN | wie oben | | Ciclosporin | 3–5 mg/kg/Tag p.o. in 2 Dosen | ausgewählte L-HES/entzündliche Phänotypen | Kreatinin, Blutdruck, Spiegel je nach Zentrum | | Azathioprin | 1–2 mg/kg/Tag p.o. | steroid-sparend bei entzündlicher Systemerkrankung | TPMT/NUDT15 falls verfügbar, Blutbild, Leberwerte | | Methotrexat | 10–25 mg p.o./s.c. 1×/Woche plus Folsäure | EGPA-/entzündungsnaher Phänotyp | Blutbild, Leberwerte, Nierenfunktion | | Alemtuzumab | nur Zentrum, z. B. niedrig dosierte Schemata | hochrefraktäres HES | schwere Infektionen, CMV, PJP-Prophylaxe | #### 3.2.4 Therapie sekundärer Ursachen * **Medikamentenreaktion**: auslösendes Medikament sofort absetzen; bei DRESS stationär prüfen, Prednisolon 0,5–1 mg/kg/Tag bei Organbeteiligung. * **Strongyloidiasis**: Ivermectin 200 µg/kg p.o. täglich für 2 Tage; bei Hyperinfektion täglich bis klinische und parasitologische Kontrolle. * **Schistosomiasis**: Praziquantel nach Spezies, häufig 40–60 mg/kg p.o. als Tagesgesamtdosis. * **EGPA**: je nach Schwere Glukokortikoide, Rituximab oder Cyclophosphamid bei organ-/lebensbedrohlicher Erkrankung; Mepolizumab in EGPA-spezifischer Dosierung ist gesondert zu betrachten. * **Malignomassoziierte Eosinophilie**: Primärtherapie der Grunderkrankung; HES-ähnliche Organschäden parallel kontrollieren. ### 3.3 Nicht-medikamentöse & invasive Verfahren | Maßnahme | Indikation | | --------------------------------- | ---------------------------------------------------------------------------------------------------------- | | Stationäres Telemetrie-Monitoring | Troponin↑, Rhythmusstörung, Myokarditisverdacht | | Intensivmedizinisches Monitoring | Schock, schwere Hypoxie, maligne Arrhythmie, fulminante Myokarditis | | Therapeutische Antikoagulation | gesicherte Thrombose, Lungenembolie, intrakardialer Thrombus | | Endomyokardbiopsie | selten; bei unklarer Myokarditis, wenn Ergebnis Therapie ändert und Expertise vorhanden | | Organbiopsie | Haut, GI, Niere, Lunge bei diagnostischer Unsicherheit oder Malignom-/Vaskulitisverdacht | | Allogene Stammzelltransplantation | aggressive klonale Erkrankungen, FGFR1/JAK2-Fusionen, CEL-NOS mit Hochrisikoprofil, refraktäre Progression | #### Häufige therapeutische Fehler 1. **Imatinib vor molekularer Diagnostik grundsätzlich verzögern**: Bei starkem Verdacht Blut für Tests abnehmen und rasch starten, wenn FIP1L1-PDGFRA bestätigt ist. 2. **Mepolizumab als Akutrettung bei Myokarditis einsetzen**: In der Akutsituation sind i.v. Steroide und Organsupport entscheidend. 3. **Steroidreduktion zu schnell**: Rezidive treten häufig beim Unterschreiten individueller Schwellen auf; Reduktion an AEC, Symptomen und Organparametern ausrichten. 4. **Strongyloides übersehen**: Steroide können eine fatale Hyperinfektion auslösen. 5. **Klonale Erkrankung als idiopathisches HES etikettieren**: Knochenmark, Zytogenetik und molekulare Diagnostik bei persistierender HE konsequent durchführen. *** ## 4. Management & Verlaufskontrolle ### 4.1 Kriterien für ambulante Behandlung, stationäre Aufnahme und Intensivstation #### Ambulante Behandlung ist vertretbar, wenn alle Kriterien erfüllt sind: * klinisch stabil, keine Dyspnoe in Ruhe, SpO₂ ≥94 %, * kein Thoraxschmerz, keine Synkope, kein neurologisches Defizit, * Troponin und EKG unauffällig, * keine relevante Nieren-, Leber- oder pulmonale Organfunktionsstörung, * keine Blasten, keine schweren Zytopenien, * AEC meist <5 × 10⁹/l oder stabiler Verlauf, * rasche Wiedervorstellung innerhalb von 48–72 h möglich, * Diagnostikpfad mit FIP1L1-PDGFRA-Testung und Organscreening ist verbindlich geplant. #### Stationäre Aufnahme ist erforderlich bei: * Troponinanstieg, NT-proBNP-Erhöhung mit Symptomen oder pathologischem EKG. * Verdacht auf eosinophile Myokarditis, Endomyokardfibrose oder intrakardialen Thrombus. * Hypoxie, neue pulmonale Infiltrate, Pleuraerguss mit Dyspnoe. * neurologische Symptome. * thromboembolisches Ereignis. * AEC >5 × 10⁹/l plus Symptome oder rascher Anstieg. * AEC >10 × 10⁹/l ohne geklärte Ursache, insbesondere mit myeloischen Warnzeichen. * Blasten, Dysplasie, relevante Anämie/Thrombozytopenie. * Notwendigkeit i.v. Steroide, Antikoagulation oder beschleunigte Knochenmarkdiagnostik. #### Intensivstation oder Intermediate Care bei: * hämodynamischer Instabilität oder Schock. * respiratorischer Insuffizienz, NIV/HFNC/Intubationsbedarf. * ventrikulären Arrhythmien, höhergradigem AV-Block, Synkope mit kardialem Verdacht. * fulminanter Myokarditis, akut dekompensierter Herzinsuffizienz. * akuter Schlaganfall, Krampfanfall, Bewusstseinsstörung. * massive Lungenembolie oder relevante Rechtsherzbelastung. * Multiorganversagen, DIC oder schwere Blutung. ### 4.2 Monitoring & Verlaufsparameter #### Akutstationär | Parameter | Häufigkeit | Ziel | | ---------------------------------- | ------------------------------------------------------ | ------------------------------- | | Vitalparameter, SpO₂ | mindestens alle 4–8 h, bei Instabilität kontinuierlich | frühe Verschlechterung erkennen | | Blutbild mit Differenzial | täglich bis Stabilisierung | AEC-Abfall, Zytopenien | | Kreatinin, Elektrolyte, Leberwerte | täglich bei i.v. Steroiden/Organbeteiligung | Organfunktion, Nebenwirkungen | | Troponin, NT-proBNP | alle 24–48 h bei kardialem Verdacht | Myokardschaden verfolgen | | EKG/Telemetrie | kontinuierlich bei Troponin↑ oder Arrhythmie | Rhythmuskomplikationen | | Echo | initial, dann nach Klinik; bei Verschlechterung sofort | Thromben, EF, Restriktion | | Glukose | täglich bis mehrfach täglich bei Hochdosis-Steroiden | Steroidhyperglykämie | | Infektionszeichen | täglich | Steroid-/Biologika-Risiko | #### Ambulante Langzeitkontrolle | Situation | Kontrollintervall | Inhalte | | -------------------------------- | ---------------------------------------------------------------------------------------------------------- | ------------------------------------------------------------------- | | Neue ungeklärte HE ohne Therapie | 1–2 Wochen bis Diagnose geklärt | AEC, Symptome, Organlabor, Diagnostikfortschritt | | Steroidtherapie initial | alle 1–2 Wochen | AEC, Nebenwirkungen, Blutdruck, Glukose, Gewicht | | Stabile Remission | alle 3 Monate im ersten Jahr, dann 3–6 Monate | AEC, Organfunktion, Flare-Anamnese | | Imatinib | Blutbild/Leberwerte alle 1–2 Wochen im ersten Monat, dann monatlich; molekular alle 3 Monate bis Remission | Zytopenien, Lebertoxizität, molekulares Ansprechen | | Mepolizumab | alle 3–6 Monate | Flares, Prednisolondosis, AEC, Organparameter, Injektionsreaktionen | | Kardiale Beteiligung | Echo nach 3–6 Monaten, dann jährlich oder nach Befund | Fibrose, Thromben, Funktion | | L-HES | alle 6–12 Monate zusätzlich T-Zell-Phänotyp/TCR je nach Verlauf | Klonexpansion, Lymphomzeichen | #### Flare-Dokumentation Ein HES-Flare sollte standardisiert dokumentiert werden: * Datum und Dauer. * Betroffenes Organ. * AEC zum Zeitpunkt. * Troponin/NT-proBNP, Lungenfunktion oder Bildgebung je nach Organ. * Notwendige Therapieeskalation: Steroidstoß, Dosissteigerung, Hospitalisierung. * Auslöser: Infekt, Medikament, Steroidreduktion, Therapiepause. ### 4.3 Entlasskriterien & Nachsorge Entlassung ist vertretbar, wenn: * Vitalparameter über mindestens 24 h stabil. * keine progrediente kardiale, pulmonale oder neurologische Symptomatik. * AEC deutlich rückläufig oder kontrolliert. * Troponin stabil fallend oder kardialer Befund abgeklärt. * Antikoagulation, Steroidplan und Infektionsprophylaxe geklärt. * Termin bei Hämatologie/Immunologie/Pneumologie/Kardiologie innerhalb von 1–2 Wochen. * ausstehende molekulare Tests aktiv nachverfolgt werden. Entlassmedikation muss konkret sein, z. B.: * Prednisolon 60 mg p.o. morgens für 7 Tage, dann Kontrolle; Reduktion nur nach Facharztplan. * Pantoprazol 40 mg p.o. morgens bei GI-Risiko. * Calcium 1.000 mg/Tag plus Vitamin D₃ 800–1.000 I.E./Tag bei längerer Steroidtherapie. * Cotrimoxazol-Prophylaxe bei länger geplanter Hochdosis-Immunsuppression. * Antikoagulans mit klarer Dauer und Kontrollplan bei Thrombose. *** ## 5. Prognose & Komplikationen ### 5.1 Typischer Verlauf & Prognose Die Prognose hängt wesentlich vom Subtyp und der Organbeteiligung ab. * **FIP1L1-PDGFRA-positive HES/CEL**: sehr gute Prognose bei frühzeitiger Imatinib-Therapie; molekulare Remissionen sind häufig und oft rasch erreichbar [Imatinib Haematologica Studie](https://haematologica.org/article/view/4556). * **FIP1L1-PDGFRA-negatives idiopathisches HES**: chronisch-rezidivierender Verlauf möglich; Ziel ist Vermeidung von Flares, Organschäden und Steroidtoxizität. * **L-HES**: häufig chronisch, oft hautdominant; Risiko klonaler T-Zell-Expansion oder lymphatischer Transformation erfordert Langzeitbeobachtung [L-HES Review 2022](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35307610/). * **FGFR1-/JAK2-rearrangierte oder CEL-NOS-Erkrankungen**: potenziell aggressiver Verlauf; frühzeitige Zentrumsanbindung und Transplantationsprüfung bei geeigneten Patienten. Prognostisch ungünstig sind: * kardiale Beteiligung, insbesondere Myokarditis, Thromben, Endomyokardfibrose. * neurologische Ereignisse. * thromboembolische Komplikationen. * verzögerte Diagnose bei anhaltend hoher AEC. * klonale myeloische Erkrankung mit Blastenvermehrung. * Steroidrefraktärität oder häufige Flares. ### 5.2 Häufige Komplikationen | Komplikation | Warnsignale | Management | | ---------------------------------- | -------------------------------------------------------------- | --------------------------------------------------------------------------- | | Eosinophile Myokarditis | Thoraxschmerz, Troponin↑, EKG-Veränderungen, Dyspnoe | stationär, Telemetrie, Methylprednisolon i.v., Echo/Kardio-MRT, Kardiologie | | Endomyokardfibrose | Belastungsdyspnoe, restriktive Füllung, Klappeninsuffizienz | Kardiologie, Herzinsuffizienztherapie, Antikoagulation bei Thromben | | Intrakardiale Thromben/Embolien | Schlaganfall, arterielle Embolie, Echo-Thrombus | therapeutische Antikoagulation, HES-Kontrolle | | Lungenbeteiligung | Hypoxie, Infiltrate, wheezing, Pleuraerguss | Steroide bei HES, Infektausschluss, Sauerstoff, ggf. Bronchoskopie | | Neuropathie/Mononeuritis multiplex | asymmetrische Schmerzen, Fußheberparese, Sensibilitätsausfälle | neurologische Diagnostik, Vaskulitisabklärung, Immunsuppression | | GI-Beteiligung | Bauchschmerz, Diarrhö, Blutung, Hypalbuminämie | Endoskopie mit Biopsien, Steroide/gezielte Therapie | | Steroidtoxizität | Hyperglykämie, Hypertonie, Infekte, Osteoporose, Myopathie | Steroid-sparende Strategie, Osteoprotektion, Impfungen, Glukosekontrolle | | Transformation/Neoplasie | B-Symptome, Lymphadenopathie, Zytopenien, Blasten | erneute Knochenmarkdiagnostik, Bildgebung, hämatologisches Zentrum | Der wichtigste prognostische Hebel ist die frühzeitige Identifikation behandelbarer Subtypen: FIP1L1-PDGFRA-positive Erkrankung gehört rasch auf Imatinib, FIP1L1-PDGFRA-negatives unkontrolliertes HES sollte bei Steroidabhängigkeit oder Flares frühzeitig für Mepolizumab geprüft werden, und L-HES benötigt zusätzlich T-Zell-orientierte Langzeitüberwachung. 29:["$","div",null,{"className":"flex flex-col gap-4 border-b pb-6","children":[["$","div",null,{"children":[["$","p",null,{"className":"text-sm uppercase tracking-wide text-muted-foreground","children":"Artikel"}],["$","h1",null,{"className":"article-heading-font text-3xl sm:text-4xl font-semibold leading-tight break-words hyphens-auto","children":"Hypereosinophiles Syndrom"}]]}],["$","div",null,{"className":"flex flex-col gap-2 text-sm text-muted-foreground","children":["$","div",null,{"className":"flex flex-col gap-3 sm:flex-row sm:items-end sm:justify-between","children":[["$","span",null,{"children":["Kategorie: ","Hämatologie"]}],["$","div",null,{"className":"flex flex-wrap items-center gap-2","children":["$","$L32",null,{"article":{"id":"b46285ac-f1f7-4088-9e4e-48886a83a31b","title":"Hypereosinophiles Syndrom","slug":"hypereosinophiles-syndrom-64b71d1a","content":"$35","current_version":1,"category":"haematology","format":"article","updated_at":"2026-06-04T14:38:23.367887+00:00","status":"published","next_llm_run":null,"created_by_user_id":"600f6fab-460c-4e27-856f-12b0166ae537","workspace_id":null,"created_by":null,"categories":"$28:props:children:1:props:children:props:children:1:props:children:props:article:categories","exportContent":"$36","references":"$24:props:children:props:references"}}]}]]}]}]]}]